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前列腺癌:睾酮到达前列腺的新发现途径:超选择性前列腺内雄激素剥夺治疗

健康 89xy 3个月前 (11-25) 19次浏览

UroToday.com——精索静脉曲张最近才被证明是一种双侧疾病,是男性不育和睾丸激素水平低的主要原因。现在首次发现它是前列腺增大和前列腺癌发展的原因。此外,在已发表的医学文献中,首次证明超选择性静脉造影术和硬化疗法(Gat Goren技术)可以逆转良性前列腺增生(BPH)中的早期局限性前列腺癌并减少前列腺体积。

当睾丸静脉引流系统由于内侧精索静脉(双侧精索静脉曲张)中的单向阀被破坏而停止工作时,就会出现这些前列腺病变。这种现象随着年龄的增长而迅速增加,这是由于施加在垂直定向的精索内静脉单向阀上的流体静压力过大,这种现象只存在于男性,因为他们是直立的两足动物。

这些阀门的故障在男性生殖系统的静脉引流中产生了升高的流体静压,大约是正常情况下的六倍。这种情况导致了人体内一种独特的生物现象——静脉血液从睾丸静脉引流系统的较高压力逆向流向前列腺引流系统的较低压力。这种静脉血中的游离睾酮水平明显升高,浓度极高,约为血清水平的130倍。

在我们下面建议的治疗后,在正常生理浓度(治疗前异常水平的0.7 %)下,傅立叶变换仅通过前列腺动脉
到达前列腺。治疗恢复前列腺的正常生理状态;现在,正常情况下,只有通过前列腺动脉才能为前列腺提供游离移植物。前列腺细胞不再受到睾酮的过度刺激,睾酮通过睾丸和前列腺引流系统直接从睾丸进入。

从正常前列腺细胞进化为前列腺癌细胞的过程

我们发现,在精索静脉曲张的病理条件下,前列腺细胞“沐浴”在极高浓度的傅立叶变换中,对傅立叶变换调节的基因产生了持续而巨大的压力。在细胞核中,这些基因现在不断受到浓度比生理强度和频率高近两个数量级的氩配体的轰击。这些驱动核装置进行基因转录和下一代细胞的复制,其生产率比设计的要高得多。在这些不利于下一代正常生产DNA的异常条件下,DNA核苷酸(大约4-5×109个核苷酸,精确顺序)的生产和组装过程的精确性被破坏,这促进了增殖的前列腺细胞中的细胞突变。

结果一方面是错误数量的增加,另一方面是细胞核中错误检测和校正的不足。随着时间的推移,由于生产中的错误和错误检测和校正装置的不足,这些由巨大的傅立叶变换浓度驱动的对DNA(和RNA)复制和转录机制的持续过度压力的环境可能导致增生性前列腺细胞的产生,并且随后导致具有恶性潜能的进行性模式的突变型前列腺细胞的产生。

已经发现男性盆腔静脉系统中的这种病理过程的串联会导致前列腺增生和随后的前列腺癌。使用我们的双侧精索静脉曲张硬化治疗技术的一种变体,我们在我们的一系列患者中表明,前列腺肥大可以逆转,局部前列腺癌可以消除。

我们的非手术治疗通过高浓度的游离睾酮来阻止前列腺的泛滥,这已经在双侧精索静脉曲张患者中得到证实。

我们想强调我们基于对细胞恶性突变的分子生物学分析得出的两个结论。

(1)用这种方法有效治疗早期前列腺癌的机会有限。

(2)通过ADT(雄激素剥夺疗法)治疗前列腺癌,而不阻止睾酮通过睾丸和前列腺引流系统直接从睾丸流入前列腺,有早期产生侵袭性前列腺癌细胞的风险,即“雄激素非依赖性前列腺癌”(AIPC)。

身材较高与前列腺癌和更具侵袭性疾病的风险增加有关。

我们在研究中描述的病理生理学的解释和发现表明,导致PCa的单向阀破坏的速度取决于静脉的垂直高度-h

。帕斯卡和牛顿原理的一个导数表明,作用在阀门上的静水压力P

,是P=ρ h

。(其中ρ

是血液的比重)。

基于这种物理流体动力学解释,我们被引导去预测个子较高的男性更早发展PCa的风险更高。由于精索内静脉的高度决定了单向阀磨损的可能性,因此可以预计,精索内静脉承受较高静水压力的高个子男性更早患上PCa的风险更高,这确实是最近发表的一项综合研究的结论(Zuccolo等人
)。,2008年)。

为什么PCa患者血清睾酮水平较低?

PCa患者血清睾酮水平较低(Morgentaler等人
)。,1996年),在更具侵袭性的疾病中甚至更低(霍夫曼等人
)。,2000)。研究表明,精索静脉曲张降低血清游离脂肪酸水平(康海尔和维穆伦,1975年)。发生这种情况是因为精索内静脉的静水压超过了睾丸内小动脉的压力,导致睾丸微循环缺氧和Leydig细胞的缺血性变化,导致FT产生减少(Gat等人
)。,2004,2005)。

在这种情况下,PCa和血清游离睾酮水平下降都源于相同的潜在原因,即精索内静脉单向阀的破坏。

ADT后前列腺内雄激素浓度持续升高。有可能吗?

最近的几项研究已经描述了这种神秘的现象在接受ADT的患者中(第2006页;Mostaghel,2007年;Visakorpi,1995),也可以根据我们的发现清楚地理解。

ADT可将睾丸FT产生减少至其正常能力的4%左右,从而达到阉割后的血清水平(Huhtaniemi等人
)。,1987年;1985)。尽管如此,根据我们的研究结果,计算表明FT继续通过睾丸和前列腺引流系统到达前列腺,计算浓度为正常血清水平的5倍
(~0.04 x 130 = 5
)。

血清睾酮与前列腺癌有因果关系吗?

我们的结论可以解释为什么血清
睾酮浓度与前列腺癌风险无关(Roddam,2008)。自从我们在文章中展示(Gat等人
)。2008,2009)通过对男性生殖系统中出现故障的静脉引流系统进行流体力学分析,发现前列腺内的游离睾酮水平比生理血清水平高出约2个数量级,很明显,血清雄激素水平实际上与临床评估ADT对前列腺内雄激素水平的影响无关,因此也与疾病状态无关。这也解释了为什么在接受ADT治疗的患者中发现的低血清水平的FT
不会抑制前列腺组织中雄激素依赖性基因的表达
(Page,2006)。目前的研究还解释了为什么尽管药物阉割,在日常生活活动中前列腺组织中的游离睾酮水平足以激活雄激素受体(第2006页;Mostaghel,2007)。

此外,可以理解为什么外源性睾酮替代疗法不会对前列腺组织或其微环境产生负面影响(Marks,2006)。所有这些现象都可以用我们的发现来解释——如上所述,通过前列腺动脉到达的血清浓度与通过“后门”(受损的睾丸-前列腺引流系统)到达的浓度相比可以忽略不计。

极高浓度的雄激素确实通过受损的睾丸和前列腺引流系统到达前列腺

在我们的研究中,我们展示了睾酮和前列腺癌演变之间的因果关系。哈金斯和霍奇斯在1941年断言睾酮是前列腺癌的原因是正确的。然而,真正的“基因毒性”睾酮不是生理血清
睾酮,它通过前列腺动脉到达前列腺。相反,原因是高浓度的游离睾酮通过睾丸和前列腺静脉引流系统的“后门”到达前列腺,因为我们在上面描述的睾丸静脉引流系统中的单向阀有故障,这种现象随着年龄的增长而迅速增加。

关于去势抵抗性前列腺癌现象(CRPC)

雄激素剥夺疗法(ADT)最初对治疗PCa有效。然而,几乎无一例外,前列腺癌细胞开始增殖更快,更具侵略性,并成为雄激素非依赖性(陈,2004;Issacs,2004年;费尔德曼,2001),使ADT无效。这是怎么发生的?

通过排水系统到达的FT是产生PCa的生物因素。最初的突变细胞系可能对高雄激素浓度敏感,这种类型的细胞到达体循环(其浓度约低130倍),可能产生转移,可能无法存活。这可以解释为什么这种疾病的进展非常缓慢。

在前列腺内,在上述极高浓度的游离睾酮条件下,很少且巧合的是,突变癌细胞最终可能出现,并能在较低的雄激素环境中存活。如果它到达血流,它可能成功植入并产生可行的转移。

重要的是,通过绕过体循环,通过“后门”到达前列腺的傅立叶变换在外周血中没有被检测到;因此,测得的血清雄激素水平不能反映前列腺内雄激素环境的真实情况。

当ADT开始时,由治疗开始前增殖的雄激素敏感细胞组成的肿瘤在ADT下退化,因为它们不能在较低水平的FT下存活。然而,同时在前列腺内,出现了不同的情况。在ADT下,通过“后门”到达的心率水平从生理水平的130倍下降到只有生理水平的5倍(由于上面解释的ADT)。其结果是由从睾丸直接到达前列腺的高浓度傅立叶变换引起的对细胞核的持续、压倒性的压力。尽管ADT为
,但这些可以计算为生理水平的四倍以上。

这些条件增加了细胞系进化的选择压力,这些细胞系对雄激素水平的降低越来越有抵抗力,也就是说,对细胞外雄激素的生存和增殖的依赖性越来越小。

因此,我们可以做出以下断言:ADT确实显著降低了全身傅立叶变换浓度。然而,前列腺内游离脂肪酸的减少是有限的,游离脂肪酸水平减少到“仅”正常水平的4-5倍(而不是正常水平的约130倍)。因此,矛盾的是,与其目标相反,ADT可能会随着时间的推移加速更具“侵略性”的前列腺癌细胞的进化。上述推理可以解释ADT实际上可能缩短疾病进展时间的机制,最近发表的一项研究(罗斯,2008年)确实证明了这一点。

非常重要的是要知道,虽然ADT将血清雄激素水平降低到去势水平,但前列腺内游离睾酮水平仅降低到生理血清水平的4-5倍。因此,对外部雄激素非依赖性的PCa细胞产生了更大的选择压力。

在细胞“自然选择”的背景下(类似于查尔斯·达尔文对生物和物种生存的斗争),我们认为在ADT启动后,前列腺内产生高侵袭性突变癌细胞的可能性增加。因此,合乎逻辑的说法是,在ADT下,这些潜在的恶性、侵袭性人群可能比没有ADT时出现得更早(罗斯等人
)。,2008年)。

其中一种突变可能会产生特殊的生存优势,包括产生自身游离睾酮的能力,正如最近的一项研究所示(洛克等人
)。,2008年)。这种产生傅立叶变换的有利突变是完全可能的,因为这些细胞像男性身体中的任何体细胞一样,具有产生傅立叶变换所需的遗传信息。如果一个新的突变细胞是偶然产生的(如上所述的生产过程的一个错误),而没有傅立叶变换合成的阻遏物,这个细胞将自己产生傅立叶变换。

这样,前列腺癌细胞可以真正独立于外源性雄激素。这些突变体只是能够提供自己的雄激素来维持生存和增殖。在这种情况下,这些突变细胞将优先增殖,并控制新的PCa细胞群(达尔文)。

消除PCa的“机会之窗”

由于治疗的“时间窗”有限,我们建议在前列腺癌细胞发展成AIPC之前将其根除,同时它们仍然依赖于最高浓度的游离移植物(当然,在它们发展成转移瘤和AIPC之前)。因此,我们建议第一线治疗应该针对局限性前列腺癌,并针对问题的根源——经引流系统的傅立叶变换流。鉴于上述考虑,我们建议在消除通过“后门”回流至前列腺后,仅将ADT的使用作为第二阶段治疗。应尽早消除进入前列腺的静脉回流,以防止产生前列腺癌细胞的可能性,前列腺癌细胞具有突变获得的自身产生傅立叶变换的能力。

建议的治疗方法:

超选择性前列腺内雄激素剥夺疗法

根据这些观察,最有效的治疗方法是治疗真正的原因——消除从睾丸到前列腺的逆行回流。这可能是由于双侧独立静脉闭塞造成的,包括垂直方向的小静脉旁路和腹膜后侧支静脉网络,这些静脉通常与受损的独立静脉有关。由于相同的病理性静水压在较大的主静脉中的每一个侧支静脉中传播,所有这些侧支也必须被治疗。

经皮经静脉治疗精索静脉曲张的技术最初是由Kunnen [Kunnen和Comhaire,1992]开发的,用于治疗男性不育症中的精索静脉曲张,最近被修改为Gat Goren技术,用于治疗男性生殖系统中受损的静脉引流装置。这种前列腺治疗技术可以被描述为超选择性前列腺内雄激素剥夺疗法

总结:

(1)前列腺癌可能是前列腺内游离睾酮浓度过高的结果。发生这种情况是由于独立软件开发商中单向阀的逐渐物理退化和破坏,随着年龄的增长而迅速增加,并在睾丸静脉引流系统中产生病理性的高静水压。结果,睾丸静脉血通过浓度过高的反流异常直接转移到前列腺,绕过体循环,在外周血中未被检测到。

(2)通过阻断功能不正常的静脉旁路(包括所有相关的静脉旁路和腹膜后侧枝)来消除睾丸静脉引流系统中的病理性静水压力,可防止富含游离移植物的血液回流至前列腺,并可在前列腺癌细胞发育的早期阶段有效地根除局部的前列腺癌细胞。

(3)了解前列腺内游离移植对前列腺癌细胞群进化的已知作用的基础,使我们认为有效治疗前列腺癌的机会有限。单独使用抗利尿激素可能会阻碍建议的有效治疗措施。

(4)哈金斯和霍奇斯在1941年断言睾酮是前列腺癌的原因时是正确的。然而,通过前列腺动脉到达前列腺的血清睾酮
水平在生理上并不影响腺体。相反,原因是高浓度的游离睾酮
通过“后门”(静脉引流系统)到达前列腺,因为我们在上面研究和描述了睾丸静脉引流系统的损伤。

作者:Y. Gat,MSc,MD,PhD1,和M. Gornish,MD1,作为UroToday.com的超越抽象
的一部分。这项倡议为泌尿外科专业团体提供了一种出版方法。作者有机会通过参考发表的摘要来扩展他们研究的环境、局限性等。

1.以色列魏茨曼科学研究所马亚尼·哈耶苏阿医学中心和凝聚态物理

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