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抗生素危机:我们是如何走到这一步的?我们下一步该何去何从?

健康 89xy 3个月前 (11-25) 21次浏览

近年来,有很多关于即将到来的抗生素危机的新闻,这是由于人们重新认识到我们正在耗尽治疗进化中的超级细菌的药物,以及NDM 1号发现后的惊人发现,即微生物也能够相互分享自己的一点点,以挫败甚至是我们最强大的最后一批抗生素。

正如一些科学家预测的那样,这是抗生素末日的开始吗?我们会回到青霉素出现之前的世界吗?在那里,常见的细菌感染可能会被判死刑。还是说,我们正处于新一轮发明浪潮的风口浪尖,这些发明将催生新一代药物,让我们在与有害微生物的进化竞赛中保持领先?

这篇文章没有回答这些问题,但试图提出一个关键事实和最近的发展摘要,以阐明围绕它们的问题。

它首先总结了抗生素的含义以及它们可以治疗和不能治疗的疾病。然后,它继续解释抗生素耐药性是如何产生的,包括多重耐药性的问题,以及为什么许多专家说广泛和误导性的使用是耐药性成为全球问题的加速原因,正如新药开发的缺乏一样。然后,它描述了研究人员和组织说我们可以做些什么来减缓超级细菌的发展,最后总结了一些令人惊讶的新方向,可以提供替代解决方案。

抗生素和微生物

抗生素是杀死细菌、真菌和寄生虫等微生物的药物。它们对病毒不起作用,因为病毒不是微生物。当媒体和媒体谈论抗生素时,他们通常指的是杀死细菌的药物,因为近年来头条新闻大多是关于抗生素抗性细菌或“超级细菌”,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。

抗生素危机:我们是如何走到这一步的?我们下一步该何去何从?

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细菌是非常小的生物,通常只有一个细胞,由内部细胞结构组成,但没有明显的细胞核,被细胞壁包围。只要有食物来源,它们就能制造自己的蛋白质并自我繁殖。

就人类而言,有些细菌是友好的,对健康至关重要,它们会做一些有益的事情,比如分解我们肠道中的食物,而其他细菌是危险的,因为它们攻击我们的组织和细胞来制造食物,或者它们产生毒素来毒害和杀死我们。

有些细菌生活在身体的一个部位时不会造成伤害,但一旦进入血液,就会变得致命。一个很好的例子是大肠杆菌
(大肠杆菌
),它生活在人体肠道中,有助于分解食物,但如果它进入血液(如通过肠道穿孔),如果不及时治疗,它会导致严重的绞痛、腹泻,甚至腹膜炎死亡。

另一个例子是葡萄球菌
,它无害地生活在人类皮肤上,甚至在我们的鼻孔里,但如果它进入血液,它会导致潜在的致命情况,如中毒性休克综合征。

我们的免疫系统有特殊的细胞,可以将细菌识别为外源因子,并动员现有的反因子或抗体,或触发新抗体的产生,在细菌有机会抓住立足点并开始在我们体内复制之前攻击和破坏它们。然而,有时我们输掉了战斗,屈服于感染,在某些情况下,如果不治疗,后果可能非常严重,甚至是致命的。

抗生素对人类对抗传染性微生物的斗争产生了巨大的影响,并极大地改善了世界各地许多医学领域的条件和成功机会。

它们起作用是因为它们阻断了不受欢迎的微生物的维持生命的功能。有些阻止微生物制造或维持细胞壁,而另一些则以对生存或复制至关重要的特定蛋白质为目标。

前者的一个例子是青霉素,这是亚历山大·弗莱明于1929年发现的第一种市售抗生素。青霉素阻止链球菌(链球菌,一种常见于皮肤或喉咙的细菌)等细菌形成坚固的细胞壁。在第二次世界大战引入青霉素之前,士兵更容易死于细菌感染,而不是伤口。

病毒不是微生物,虽然能够自我复制,但似乎根本不是“活的”:它们是由DNA或RNA、一些长分子和蛋白质外壳组成的粒子。它们比细菌小得多,没有内部细胞机制,也没有细胞壁。为了复制,它们必须进入宿主细胞并劫持它们的资源。

这里有一条线索,说明了为什么我们在抗生素和抗生素耐药性方面存在全球性问题:太多的医生和医疗保健专业人员,往往受到患者需求的鼓励,一直在开抗生素治疗病毒感染。这导致了抗生素的轻率使用和细菌变异成耐药形式的更大机会。

抗生素耐药性是如何产生的

微生物总是在进化。偶尔,一代人会生出与他们的祖先基因略有不同的后代,而那些基因变异带来生存优势的后代,例如为了更好地利用资源或承受环境压力,会产生更多的后代。

现在再加上人类的努力:生产旨在杀死细菌的抗生素。从微观组织的角度来看,这只是另一种环境压力,或“选择性压力”,确保那些具有生存优势的人下次能够产生更多的后代。

这种生存优势可能是进化出一种与抗生素靶向稍有不同的蛋白质或细胞机制。现在你有了培育抗性突变体的方法,同时杀死没有抗性的突变体。最终,只要有足够的抗生素暴露量,占优势的菌株就会变成耐药菌株。

事实上,细菌已经进化出几种机制,使其具有抗生素抗性。有些人对抗生素进行化学修饰,使其失去活性,有些人将其从细菌细胞中物理排出,其他人改变目标位置,使抗生素找不到它或抓住它。

细菌也“交换”遗传物质的片段,这一事实进一步推动了这一进化过程,从而增加了赋予生存优势的片段在物种间“水平”传播的机会,而不仅仅是在同一物种的下一代“垂直”传播的机会。这被称为“水平基因转移”,或HGT。

HGT在2010年成为头条新闻的一个例子是一种基因物质的转移,这种基因物质编码NDM-1酶(新德里金属β-内酰胺酶),这种酶可以破坏抗生素,甚至(这就是为什么NDM-1令人担忧)超强碳青霉烯类,这种酶通常只用于紧急情况和治疗多重耐药细菌引起的感染。

NDM-1最常见于肺炎克雷伯菌
和大肠杆菌

今天使用的许多抗生素都是化学合成的天然分子的近亲,这些分子在微生物中进化了数百万年,因为它们争夺对有限资源的控制权。他们自己提供了生产和克服不同抗生素分子的方法。

但是,我们现在看到的抗生素耐药性上升的问题,并没有持续数百万年,而仅仅是几十年,那么这能解释什么呢?

当我们开始使用抗生素分子治疗细菌感染时,我们将更多的细菌暴露在比自然界中更高水平的抗生素中,产生了英国免疫学会描述为“实时进化”的效果。

事实上,对抗生素的耐药性并不是一个新事物,早期迹象在引入后不久就开始了。例如,对链霉素、氯霉素、四环素和磺胺类药物的耐药性,是在1953年日本志贺氏痢疾爆发时发现的,当时正是这些药物被引进的十年之后。

广泛和错误的使用是罪魁祸首

许多专家认为,是我们广泛且经常被误导的使用抗生素来治疗人类和动物,导致了抗生素抗性微生物进化速度的大幅加快。

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然而,尽管许多研究表明,抗生素的处方与人群中抗生素耐药性的水平之间存在动态关系,但仍有太多的医生为患者处方抗生素,以治疗咳嗽和感冒等病毒感染。

一些人认为这种习惯持续存在是因为医生和病人没有认识到一个疗程的抗生素会导致单个人的耐药性:他们认为这是一种群体效应。其他人可能也没有意识到不适当的处方对健康的全部风险。

在去年发表在《感染控制和医院流行病学》杂志上的一项研究中,美国研究人员发现,给病人服用抗生素治疗病毒感染不仅对他们没有好处,甚至可能对他们有害。例如,他们研究的大量患者出现了艰难梭菌腹泻,这是一种与抗生素使用有关的细菌疾病。

医疗过度使用的问题不仅仅局限于美国。例如,在大多数欧洲国家,抗生素是仅次于简单止痛药的第二大最广泛使用的药物。

此外,处方药不是环境中对细菌施加“选择性压力”的唯一抗生素来源。

抗生素在食物和水中。例如,在美国,给动物服用抗生素是大型集中农场的常规做法,这些农场养殖供人类食用的肉牛、猪和家禽。这些药物不仅用于治疗患病动物的感染,还用于预防感染和促进健康动物的更快生长。抗生素然后通过房屋和饲养场的流出物进入水系统,污染溪流和地下水。

抗生素的这种常规使用不仅影响动物和食用它们的人,也影响所有饮用受污染水的人。

威斯康辛大学麦迪逊分校微生物学荣誉退休讲师肯尼斯·托达博士在他全面且可读性强的在线“细菌学教科书”中称之为“双重打击”,因为“……我们在食物和饮用水中获得抗生素,同时我们也促进了细菌耐药性”。

为此,欧盟和其他工业化国家已经禁止向动物喂食抗生素,最近,美国食品和药物管理局(FDA)开始敦促农民限制使用抗生素。事实上,经过几十年的考虑,美国食品和药物管理局可能会发布迄今为止最严格的动物抗生素使用指南,目的是为了让动物生长更快而停止使用这些药物。

托达表示,“抗生素在畜牧业生产中的非治疗用途至少占美国抗菌药物总产量的60%”,因此这不是一件小事。

另一个开始引起关注的行业是转基因作物,因为一些作物插入了抗生素抗性基因作为“标记”。由于科学原因(如帮助检测抗除草剂基因),标记基因在开发的早期阶段被引入作物,但随后没有进一步的用途,并留在最终产品中。

一些人批评了这种方法,因为他们说这可能是环境中的微生物获得抗生素抗性基因的一种方式。托达说,在某些情况下,这些“标记基因赋予了对一线抗生素如β-内酰胺类和氨基糖苷类的耐药性”。

多重耐药性

随着细菌的进化和对抗生素的耐药性,我们试图通过开发新药和采用一线、二线和最后一线治疗方案来保持领先。最后一线治疗药物是为细菌感染对一线和二线治疗产生耐药性的患者保留的。

但是我们现在看到越来越多的多重耐药性细菌,它们甚至能够抵抗最后的治疗。

2010年12月,感染控制和医院流行病学杂志
发表了一项研究,该研究报告称,从1999年到2006年,美国医院中涉及不动杆菌耐药性菌株的病例增加了三倍。这种危险的细菌侵袭重症监护病房(ICU)的患者,通常导致严重的肺炎或血流感染,其中一些患者现在对亚胺培南(一种最后的治疗抗生素)有耐药性。

研究人员说,人们对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌给予了很多关注,但我们也应该担心其他细菌,如不动杆菌
,因为正在开发的药物更少,我们的治疗方案也快用完了。

除了影响重症监护室和其他病人外,不动杆菌感染也在从伊拉克战争返回的士兵中出现。

似乎导致耐多药细菌或“超级细菌”激增的一个因素是它们在医院和疗养院等长期护理设施中从一个病人传播到另一个病人。

2005年6月发表在《临床传染病》杂志上的一项研究发现,生活在长期护理机构中,65岁或以上,或服用抗生素两周或更长时间,都是增加患者入院时携带MDR细菌可能性的因素。

此外,最近的研究表明,多药耐药的问题可能不仅仅是遗传的。在2011年1月在线发表在《医学微生物学杂志》(Journal of Medical Microbiology
上的一项研究中,研究人员提出,一种称为“持久性”的非遗传机制会使细菌立即对所有抗生素产生暂时的高度耐药性。他们发现铜绿假单胞菌
这种“持久”的细菌细胞是一种机会性人类病原体,也是医院获得性感染的重要原因,能够在正常致死水平的抗生素下存活,而不会对药物产生遗传抗性。

越来越少的药物在酝酿中

尽管已经存在了几十年,但直到现在抗生素耐药性的威胁才被如此重视,其中一个原因是新抗生素的开发大幅下降。

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自从70多年前发现了两种抗生素,1929年发现了青霉素,1932年发现了第一种磺胺类药物prontosil,接下来的几十年一共产生了13种抗生素,其中一些现在已经是第五代了。在发展的高峰期,新药以每10年15到20个的速度出现,但是在过去的10年里,我们只看到了6个新药,并且,根据2010年5月BMJ杂志的另一篇文章,标题为“刺激抗生素管道”,只有两个新药在开发中,并且都处于失败率高的早期阶段。

伦敦政治经济学院的作者尚塔尔·莫雷尔(Chantal Morel)和埃利亚斯·莫西亚洛斯(Elias Mossialos)在那篇文章中指出,2004年,全球15家最大的制药公司生产的药品中只有1.6%是抗生素,并给出了这些公司减少抗生素研究投资的一些原因。其中(具有讽刺意味的)一个事实是,医生被鼓励限制对更严重的病例使用抗生素,而抗生素不如减轻症状的药物有利可图。此外,当然,抗生素耐药性的幽灵意味着新药的寿命可能会缩短,这意味着投资回报更低。

这种暗淡的情景促使英国卡迪夫大学的蒂姆·沃什教授和他的同事们在2010年9月的《柳叶刀传染病》杂志上向我们讲述了NDM-1病毒及其对全球公共健康的威胁,他们提出了这样一个问题:“这是抗生素的末日吗?”

沃尔什在接受《卫报》采访时表示,目前还没有抗生素能有效对抗产生NDM-1酶的细菌:

沃尔什说:“我们可能有10年的惨淡时光,我们将不得不非常明智地使用我们拥有的抗生素,但也要努力应对我们没有任何东西可以治疗这些感染的现实。”

“从很多方面来说,就是这样,”他说,“这可能是结局。”

英国免疫学会同意这一观点:他们说,为了继续成功地对抗细菌,你所要做的就是每年提出“新的东西”,但当新药的管道干涸时,这种想法就不再有效了。

药物研究的“推拉”激励

在我们与有害细菌的斗争前景黯淡的背景下,许多专家表示,要扭转抗菌治疗研究和开发的匮乏将需要几十年的时间,各国政府似乎正在采取双管齐下的方法:加快新药开发,并非常谨慎地使用我们当前和未来的抗生素库,以最大限度地减少暴露,减缓感染细菌耐药性菌株的演变。

考虑到第一个战略,欧洲理事会和美国最近成立了工作队和委员会,以刺激新抗菌药物的研究和开发,目标是到2020年开发10种新药。要做到这一点将需要巨大的协同努力,加上资金和立法的重大变化。

在他们的BMJ论文中,莫雷尔和莫西洛斯提出了一系列机制来鼓励制药公司开发新的抗生素。其中包括补贴早期研究的“推动”机制、奖励成果的“拉动”机制、对法律法规的一些重大修改,以及使用多种方法的其他机制。

例如,在“推动”机制下,他们建议与早期研究活动挂钩的税收激励措施,以及为公私合作伙伴关系和计划提供更多资金,以培训新的有经验的研究人员,促进多学科合作,并创建开放获取资源,如分子库。

在“拉动”机制下,他们建议引入以预先商定的价格和数量购买药物的计划,外加奖金和一次性奖励,包括允许开发者选择保留新药专利的所有权,还是用一笔资金购买。

为了加快药物开发的时间表,莫雷尔和莫萨洛斯还提出了加快评估的方法,并建议在药物已经上市后,允许进行一些甚至大部分的第三阶段试验。

他们还建议放宽反垄断法,以鼓励具有相似耐药性相关特征的产品的开发商共同努力,例如,以降低相同条件下不同产品产生耐药性的风险。

另一个想法是给予抗生素药物“孤儿般”的地位,这是欧洲目前用来激励制药公司生产罕见疾病药物的计划,例如在协议、税收激励、授权前后的费用减免以及10年的市场排他性方面获得帮助。

莫雷尔和莫西洛斯指出,如果我们不同时拆除目前“导致抗生素过度使用的激励结构,这些都不会起作用,抗生素过度使用目前正在助长耐药细菌的传播”。

然而,尽管这一背景相当悲观,但一些科学家似乎仍有一丝乐观,他们认为潮流已经开始转向。

奥地利维也纳抗感染药物中心的创始人和负责人Ursula Theuretzbacher博士在2010年7月出版的《国际抗菌剂杂志》(International Journal of抗菌剂)上发表的一篇论文中写道,抗生素药物的创新“一浪高过一浪”,而且“对抗生素的兴趣,尤其是对有效对抗耐多药革兰氏阴性菌的药物的兴趣,又回来了”。

她说,我们似乎正处于一个新浪潮的开端,有望在大约10到15年的时间里产生新的抗生素药物;但是,她同意许多其他人的观点,即与此同时,我们必须继续用“一套基于现有工具的多方面解决方案”来解决这个问题。

《纽约时报》2010年11月的一篇文章也暗示了一股新的浪潮,表明制药行业正在自行复苏。这得到了美国食品和药物管理局数据的支持,这些数据显示,在过去三年里,临床试验中的抗生素数量有所增加,《纽约时报》称,这主要是由于小型制药公司的努力,他们可以满足于较低的销量。

同时,谨慎使用抗生素

无论“推拉”或任何其他激励措施能否帮助推动研发管道,谨慎使用抗生素仍然是有意义的,因为不必要的暴露只会给细菌提供另一个产生耐药性的机会。

共识似乎是,需要一个多层面的战略,包括对抗生素处方者和使用者的持续教育、医院和医疗机构的循证指南和政策(包括改善医院卫生)以及改善处方实践。

例如,欧洲疾病预防和控制中心(ECDC)为医院处方者提供了一系列关键信息,其中包括:

  • 医院抗生素耐药性和抗生素使用的监测。
  • 优化手术抗生素的时间和持续时间,以降低手术部位感染和减少耐药菌的出现。
  • 在某些情况下,可以在不影响患者预后的情况下进行较短而不是较长的治疗,并降低抗生素耐药性的频率。
  • 在治疗前取样,监测培养结果,并根据这些结果简化抗生素的使用,可以减少不必要的抗生素使用。
  • ECDC每年11月都会举办“欧洲抗生素宣传日”。最新的运动强调了初级保健医生的一些信息,指出初级保健占所有抗生素处方的80-90%,并且:

    “如果我们继续以目前的速度消耗抗生素,欧洲可能会回到前抗生素时代,在这个时代,常见的细菌感染可能会被判死刑。”ECDC敦促医生:

  • 请注意,抗生素暴露与抗生素耐药性的出现有关。
  • 负责促进抗生素的合理使用,以保持抗生素的有效性。
  • 只有在必要的时候才开抗生素。
  • 抗生素处方基于症状诊断,而不是基于病人的压力。
  • 利用他们作为权威信息来源的地位,就不适当使用抗生素的风险向患者提供建议。
  • 在大西洋彼岸,美国疾病控制和发展中心(CDC)“变得聪明:知道抗生素何时起作用”运动反复强调:

    抗生素治疗细菌感染,而不是病毒感染,如感冒或流感,大多数咳嗽和支气管炎,不是由链球菌引起的喉咙痛,或流鼻涕。

    “变得聪明”包括一套针对医生和患者的全面教育材料,还敦促医生不要屈服于患者的压力,并教育他们的患者正确使用抗生素。

    这一信息似乎正在传播,因为国家流动医疗保健调查(NAMCS)的数据显示,“变得聪明”运动使假设的病毒感染每次门诊使用的抗菌药物减少了25%,并减少了5岁以下儿童在流动耳部感染门诊中的抗生素处方:2007年,每100次门诊中有47.5张抗生素处方,低于2006年的61张和1997年的69张。

    未来的一些有趣方向

    最近发表的一些新研究表明,我们与有害微生物的斗争可能会朝着一些相当有趣的新方向发展:

  • 冷等离子体疗法:
    一组俄罗斯和德国科学家发现,用低温等离子体(高能电离气体)进行的10分钟治疗杀死了导致大鼠伤口感染的耐药细菌,并通过破坏微生物DNA和表面结构提高了伤口愈合率。他们的研究发表在2010年1月的《医学微生物学杂志》上。
  • 真菌养殖蚂蚁:
    英国东安格利亚大学的研究人员发现,蚂蚁利用抗生素来抑制有害微生物的生长,蚂蚁会饲养它们生长的真菌农场来喂养它们的幼虫和蚁后。抗生素是由放线菌细菌制成的,它们以相互共生的方式生活在蚂蚁身上。研究人员说,他们不仅发现了一种新的抗生素,而且还学到了重要的线索,可以教我们如何减缓耐药细菌。这项研究发表在2010年8月的《BMC生物学》杂志上。
  • 体液中的天然酶:
    佐治亚理工学院和马里兰大学的一个美国团队开发了一种开创性的方法,可以识别眼泪和唾液等体液中发现的天然“溶解酶”,这些酶能够攻击有害细菌,包括耐抗生素的细菌,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,而不影响友好细菌。这项研究发表在2010年10月的《物理生物学》杂志上。
  • 好心人细菌:
    波士顿大学的生物学家詹姆斯·科林斯博士和他的团队惊讶地发现了一个细菌中的好心人行为的例子,即耐药突变体分泌一种叫做“吲哚”的分子,这种分子阻碍了它们自身的生长,但通过触发细胞膜上的药物排出泵来帮助其他细菌存活。该团队希望他们在2010年9月出版的《自然》杂志上发表的关于“细菌慈善机构”的研究将刺激更强有力的抗生素的开发。
  • 此外,目前抗生素治疗的危机也可能意味着我们将注意力转向其他被遗忘已久的克服微生物的方法。其中之一是噬菌体疗法,这种疗法从斯大林时代就在苏联实行。

    噬菌体是一种天然病毒,可以特异性感染和杀死目标细菌,与美国研究小组在《物理生物学》(/h/)研究中发现的裂解酶相似。

    抗生素的发现被认为使西方国家放弃了噬菌体疗法,但有报道称,第一次世界大战中进入障碍的士兵成功地用噬菌体进行了治疗,就像20世纪20年代印度的霍乱患者一样。

    佐治亚州第比利斯的伊尼华噬菌体、微生物学和病毒学研究所(EIBMV)接收来自世界各地的患者进行噬菌体治疗。根据2008年10月发表在《基因工程和生物技术新闻》上的一篇文章,他们成功地治疗了患有慢性李可鼻窦炎、尿路感染、前列腺炎、耐甲氧西林葡萄球菌感染和伤口不愈合的患者。

    EIBMV拥有大量噬菌体收集,最近与一家总部位于加州的公司合作,将他们的专业知识带到更广泛的国际市场。

    来源:今日医学新闻档案馆;MedicineNet.com;ExplorePAHistory.com;《抗生素的未来》,英国免疫学学会,2010年5月;所以,古普塔和卡尔,“解决抗生素耐药性”,BMJ
    BMJ 2010,340:c 2071;“抗生素耐药性”欧洲行动研究传单,欧洲委员会,2003年8月;Shiley,Lautenbach和Lee,“住院成人病毒性呼吸道感染诊断后抗菌药物的使用:抗生素还是抗焦虑药物?”感染控制和医院流行病学
    2010年11月,31:11;Pop-Vicas和D'Agata,“多重耐药革兰阴性杆菌不断涌入三级保健医院”,《临床传染病》,2005年6月,40:12;De Groote等人
    “铜绿假单胞菌磷霉素耐药机制影响非遗传性氟喹诺酮类耐药”,《医学微生物学杂志》
    2011;莫雷尔和莫萨洛斯,“给抗生素管道添油加醋”,BMJ
    2010,340:c 2115;Kumarasamy,Toleman,Walsh等人
    ,“印度、巴基斯坦和英国出现新的抗生素耐药机制:分子、生物学和流行病学研究”,《柳叶刀传染病》,
    ,10 (9),2010年9月;莎拉·博斯利:“你准备好迎接一个没有抗生素的世界了吗?”《卫报》,2010年8月12日;Theuretzbacher,“未来抗生素情景:潮流开始转向了吗?”,国际抗菌剂杂志
    ,34 (1),2009年7月;安德鲁·波拉克,“美国权衡的抗生素研究补贴”,《纽约时报》,2010年11月5日;《关于NDM-1和碳青霉烯类耐药的问答》,健康保护局,2010;埃里克·埃克霍尔姆,“美国肉农为抗生素的限制做好准备”,《纽约时报》,2010年9月14日;托达细菌学在线教材;“基于噬菌体的抗生素疗法”,基因工程和生物技术新闻,2008年10月。

    作者:凯瑟琳·帕多克,博士


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