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2型糖尿病是一种自身免疫性疾病吗?

健康 89xy 3个月前 (11-24) 16次浏览

本周发表在《自然医学》杂志上的一项新研究的作者说,2型糖尿病正在被重新定义为一种自身免疫性疾病,而不仅仅是一种代谢紊乱。这项研究的发现可能会导致针对免疫系统而不是试图控制血糖的新的糖尿病治疗方法。

作为研究的一部分,研究人员表明,一种称为抗CD20的抗体,可以靶向并消除免疫系统中的成熟B细胞,阻止易于患2型糖尿病的实验室小鼠患糖尿病,并使其血糖水平恢复正常。

抗CD20在美国以商品名Rituxan和美罗华上市,已经被批准用于治疗某些自身免疫性疾病和人类血癌,但还需要更多的研究来看看它是否能治疗人类糖尿病。

研究人员认为,胰岛素抵抗是2型糖尿病的标志(不同于1型糖尿病,1型糖尿病中产生胰岛素的细胞被破坏),是B细胞和其他免疫细胞攻击身体自身组织的结果。

合著者之一丹尼尔·怀纳(Daniel Winer)现在是加拿大安大略省多伦多大学健康网络的内分泌病理学家,他作为博士后学者在美国加州斯坦福大学医学院开始从事这项研究。他告诉媒体:

“我们正在将美国最常见的疾病之一重新定义为自身免疫性疾病,而不是纯粹的代谢性疾病。”

他补充说:“这项工作将改变人们对肥胖的看法,并可能在未来几年影响医学,因为医生开始将注意力转向对2型糖尿病的免疫调节治疗。”

这一发现使2型糖尿病(迄今为止被认为更像是一种代谢疾病)更接近1型糖尿病,在1型糖尿病中,免疫系统攻击并破坏胰腺中产生胰岛素的细胞。

当身体组织逐渐对胰岛素产生越来越强的抵抗力时,2型糖尿病就会发生。胰岛素是一种激素,它可以清除饮食中的葡萄糖,并将其输送到细胞中转化为能量。

我们不知道是什么导致2型糖尿病患者的组织对胰岛素产生耐药性,但我们知道这与肥胖有关,并且经常发生在家庭中。

这项研究的第一作者是丹尼尔·怀纳,他的孪生兄弟,多伦多大学儿童医院的肖恩·怀纳和斯坦福大学的研究助理沈磊。资深作者是斯坦福大学病理学教授埃德加·恩格曼,他也是斯坦福大学血液中心的主任。

几年前,丹尼尔和肖恩·怀纳(Shawn Winer)开始认为,免疫细胞,包括T细胞(主要参与细胞介导的免疫反应)和B细胞(主要参与抗体反应),可以在包围和保护内脏的脂肪组织中引起炎症。

给老鼠喂食高脂肪、高热量的食物会导致这种炎症,这是脂肪细胞生长速度快于血液供应的结果(类似的事情发生在患有2型糖尿病的人类身上)。因此,脂肪细胞开始死亡,溢出其内容物,免疫系统清理细胞,巨噬细胞,出现并清除。

恩格曼说:

"这种免疫反应会对脂肪组织造成严重破坏."

通过更仔细地研究这种反应,研究人员发现它不仅涉及巨噬细胞,还涉及T细胞和B细胞,它们逐渐抑制剩余脂肪细胞对胰岛素的反应能力,导致脂肪酸渗入血液。

血液中脂肪酸含量过高会导致脂肪肝、高胆固醇、高血压,甚至体内更多的胰岛素抵抗。

为了测试他们当时的想法(2009年《自然医学》上也有一篇论文,肖恩·怀恩(Shawn Winer)是第一个描述这项早期工作的作者),研究人员用高脂肪、高热量的食物喂养实验室小鼠,因此在几周内,它们开始变得肥胖,血糖开始上升。但是,当研究人员阻断T细胞的作用时,免疫系统中的细胞会触发组织细胞内的反应,小鼠不会继续发展成糖尿病。

因此,他们开始研究B细胞,这种细胞通过刺激T细胞和产生抗体来工作。他们对B细胞感兴趣,因为它们产生的抗体不仅保护身体免受感染,还会导致疾病。

在这部分工作中,他们对老鼠进行基因工程改造,使其缺乏B细胞,然后让它们吃高脂肪、高热量的食物,发现它们不会继续产生胰岛素抵抗。但是当他们给同样的小鼠注射B细胞或来自肥胖、胰岛素抵抗小鼠的抗体时,它们代谢葡萄糖的能力减弱,空腹胰岛素水平升高。

为了观察这种效应是否发生在人类身上,研究人员随后研究了32名超重者,他们的年龄和体重相匹配,只是对胰岛素的敏感性不同。

他们发现,那些胰岛素抵抗的人产生了针对他们自己蛋白质的抗体,而那些没有胰岛素抵抗的人没有这些抗体。

丹尼尔·怀纳(Daniel Winer)表示,这“高度暗示”了人类胰岛素抵抗的发展涉及到身体针对其自身的蛋白质。

“它确实将胰岛素抵抗的概念与自身免疫联系起来,”他解释道。

Winer认为,有朝一日有可能开发出针对2型糖尿病的疫苗,这种疫苗能够引发保护性而非有害的免疫反应,“如果我们能够识别出一组抗体,可以防止胰岛素抵抗的发展,”他推测道。

在研究的最后一步,研究人员在食用高脂肪、高热量饮食6周的小鼠中测试了美国食品和药物管理局批准的抗CD20抗体利妥昔单抗的小鼠对应物的效果。他们表明,抗CD20锁定在成熟的B细胞上,并靶向它们进行破坏。

然而,抗CD20并没有阻止新的B细胞的产生:在最初的治疗期后,小鼠的葡萄糖代谢能力得到改善,空腹胰岛素水平上升,但过了一段时间,例如在一次持续40天的治疗中,随着新批次的B细胞的产生,它们开始再次产生胰岛素抵抗。

研究人员警告不要妄下结论,认为利妥昔单抗在人类中也会以同样的方式发挥作用,尤其是如果他们的2型糖尿病已经确诊的话。

恩格曼说,尽管他们的发现“强烈建议将免疫调节视为一种潜在的人类疗法”,但在我们能够在人类身上证明这些效果并在临床试验中成功测试疗法之前,“饮食和锻炼仍然是预防人类2型糖尿病的最佳方法”。

这项研究的资金来自美国国立卫生研究院。丹尼尔和肖恩·维纳,斯坦福大学和多伦多儿童医院,已经就研究中描述的B细胞和其他试剂的使用提交了联合专利申请。

" B细胞通过调节T细胞和产生致病性抗体来促进胰岛素抵抗."

丹尼尔·A·韦纳、肖恩·韦纳、沈磊、佩思·P·瓦迪亚、贾森·扬塔、杰弗里·帕尔策、休伯特·徐克、吴平、马修·G·戴维森、迈克尔·N·阿隆索、华威·X·莱昂、亚历克·格拉斯福德、玛丽亚·凯摩尔、贾斯汀·A·肯克尔、托马斯·F·特德、特雷西·麦克劳林、大卫·B·米克罗斯、H-迈克尔·多施和埃德加·G·恩格曼。
Nature Medicine
,在线发布:2011年4月17日
DOI:10.1038/nm.2353

资料来源:斯坦福医学院(2011年4月17日新闻稿)。

作者:凯瑟琳·帕多克,博士


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