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基因工程猪的异种移植

健康 89xy 2个月前 (11-23) 15次浏览

在过去的十年中,异种移植,即动物器官、组织或细胞在人类中的应用,取得了很大的进展。由于越来越多的转基因猪拥有保护它们免受人类免疫反应的基因,这缓解了早期帮助人类接受这种移植的问题。美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学托马斯·斯塔尔兹移植研究所的伯辛·埃克塞尔博士和大卫·库珀博士及其团队在《柳叶刀》杂志在线首次发表的一篇评论中讨论了最新的发展。

与将猪器官异种移植到非人灵长类动物相比,研究发现将猪胰岛异种移植到患有糖尿病的非人灵长类动物更令人鼓舞,目前正在新西兰进行试验。尽管60-80%的移植胰岛在移植部位即肝门静脉丢失,但研究仍在继续寻找新的移植部位,猪胰岛异种移植的临床试验可能在未来几年内显著扩大。

新生(小猪)胰岛将是大规模移植项目的理想选择,因为它们比成年猪更经济。这项技术有望在生理上取得成功,因为一只糖尿病猴仅依靠猪胰岛存活了一年多。

1型糖尿病患者可能会给异种移植带来问题,因为他们的自身免疫反应会随着时间的推移破坏新的移植物,就像疾病破坏患者自己的胰岛一样。一个策略是定期对这些病人进行再移植。其他策略包括对“胶囊化”胰岛的研究,胰岛是包含在胶囊中的胰岛,与人体免疫系统隔离,因此免疫抑制是不必要的。虽然在这种情况下再次移植可能是一种选择,但尚不清楚这些胰岛是否能存活更长时间。目前在新西兰的试验是使用胶囊化的胰岛。

随着全世界数百万人患有神经退行性疾病,异种移植的另一个令人兴奋的选择是移植猪神经元细胞的可能性。仅在美国就有800万人患有神经退行性疾病,其中最常见的是帕金森病。

以前的试验表明,将猪神经元细胞移植到患有帕金森病模型的非人灵长类动物中,可以显著改善运动功能。在研究过程中,一些猴子接受了基因工程改造的人类神经前体细胞和免疫抑制治疗,以防止排斥反应。对一些动物来说,这太多了;他们患上了淋巴增生性疾病,这表明他们的免疫系统被过度削弱了。作者仍然乐观地说:“如果这个问题能够得到解决,在疾病对治疗难治的患者中进行早期临床试验似乎是合理的。”

其他研究领域包括研究移植猪肝和红细胞以及角膜移植的可能性,这可能有助于解决发展中国家供体角膜的巨大短缺。移植物中的血栓性微血管病和受体中的系统性消耗性凝血病仍然是猪心脏和肾脏异种移植成功的最大障碍。在血栓性微血管病中,纤维蛋白和红细胞的凝块导致血管血栓形成,而在异种肾移植中更常见的鳞状细胞癌使受体体内的凝血因子沉积,导致自发性出血。由于这些问题,此时猪器官在非人灵长类动物中的最长存活时间从肺移植的几天到心脏移植的大约6-8个月不等。尽管距离进行这种性质的实体器官移植人体试验还有几年的时间,但拯救生命的猪心或猪肝移植可能是一种替代解决方案,直到人体器官可用。

目前,研究人员正在研究将人类抗凝血或抗血栓基因纳入转基因猪的策略,以及调节人类炎症反应的额外基因。

最终,也将减少不得不使用广泛的免疫抑制药物治疗。到目前为止,基因修饰已经部分降低了T细胞的反应,但是这些必须通过进一步的基因工程来改善。研究人员可能还必须克服实体器官移植中的生理障碍,但由于没有任何长期的成功,这些障碍尚不清楚。

由于猪群中的感染通常是可以控制和清除的,所以安全性似乎不是问题。这得到了迄今为止的证据的支持,这些证据表明猪携带的逆转录病毒不会对人类患者或密切接触者构成重大风险。

作者还从器官的角度讨论了其他策略的阶段目前比异种移植更先进,例如用于心脏支持的左心室辅助装置。然而,他们同意,在给定的时间内,与使用机械装置相比,移植猪心将被证明是更好的选择。

作者在总结声明中说:

“尽管遗留的问题推迟了临床实施,但猪胰岛、神经元细胞和角膜异种移植的实验结果令人鼓舞。随着可能进一步改善细胞和角膜异种移植结果的新的转基因猪的出现,我们相信临床试验将在未来2-3年内得到证明。还没有报道过禁止这种临床试验的安全问题……关于猪组织和细胞,而不是器官,临床异种移植似乎很快就会成为现实。”

作者:佩特拉·拉图


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