麻省理工学院和波士顿大学的研究人员发现,虽然抗生素攻击细菌细胞的许多部分,但正是它们对DNA造成的损伤造成了致命的打击。他们在4月20日发表在《科学》杂志上的一篇论文中描述了他们的发现。
令人惊讶的是,我们已经使用青霉素等抗生素超过70年了,但直到现在,我们还不知道它们杀死细菌的确切机制。
研究人员表示,了解这一机制可能有助于改进现有药物,这是一条最受欢迎的消息,因为在过去40年里,几乎没有开发出新的抗生素,许多细菌菌株对目前可用的抗生素产生了耐药性。
合著者、波士顿大学生物医学工程教授詹姆斯·J·柯林斯博士和威廉·f·沃伦杰出教授告诉媒体:
“一种可以增强我们现有武器库的杀伤效力,减少所需剂量或使菌株对现有抗生素重新敏感。”
2007年,柯林斯发现喹诺酮类、β-内酰胺类和氨基糖苷类这三种抗生素都是通过产生羟基自由基来杀死细胞的,羟基自由基是一种极具破坏性的分子,似乎可以攻击任何阻挡它们的细胞成分:它们攻击脂质,氧化蛋白质,氧化DNA。
但是在这项最新的研究中,他们发现大部分这种损害并不是致命的。
致命的一击是羟基对鸟嘌呤的损伤,鸟嘌呤是四种核苷酸或DNA的组成部分之一。
研究人员发现,当他们将受损(即氧化)的鸟嘌呤插入DNA时,细胞试图修复受损,但这反而加速了它们自己的死亡。
相应的作者,麻省理工学院生物学教授格雷厄姆·沃克博士说,这种机制并不是所有杀戮的幕后黑手,但它似乎对其中的大部分负有责任。
由于沃克对DNA修复酶的研究,研究小组开始研究鸟嘌呤的损伤方面。他们有预感氧化鸟嘌呤在细胞死亡中起着关键作用。
首先,他们展示了DinB,一种当脱氧核糖核酸受损时会立即起作用的脱氧核糖核酸复制酶,使用氧化鸟嘌呤。
但是,DinB犯了一个严重的错误:它不仅把受损的鸟嘌呤正确地放在拷贝上它的碱基配对胞嘧啶的对面,而且把它错误地放在腺嘌呤的对面。
一旦太多受损的鸟嘌呤插入新的DNA链,细胞就会试图消除这些错误,但这只会加速其自身的死亡。
该小组随后表明,抗生素也会发生这种情况:它们的羟基自由基会引发同样的DNA损伤级联。
抗生素治疗引起的氧化鸟嘌呤一旦插入DNA,就触发了修复DNA的细胞机制。
这种机制依赖于MutY和MutM,这两种特殊的酶可以切割DNA,引发处理DNA中含有氧化鸟嘌呤这一事实的行动。
但这些修复并非没有风险:它们必须解开DNA双螺旋,并切断其中一条链,以替换不正确的碱基。这不是问题,除非两个这样的修复发生在彼此附近:然后DNA遭受所谓的“双链断裂”,这通常会杀死细胞。
沃克说,通常应该“保护你并保持你非常准确”的系统,然后“成为你的刽子手”。
黛博拉·洪博士是哈佛医学院微生物学和免疫生物学教授,没有参与这项研究。她说,通过这样的研究,我们正在经历“对抗生素如何起作用的理解的复兴”:
“我们过去认为我们知道,现在我们意识到我们所有简单的假设都是错误的,而且要复杂得多。”
研究人员还提出了一个建议,即如何利用这些知识使现有的药物更有效地杀死细菌。
他们说,在某些情况下,当细菌细胞的DNA通过修复双链断裂而受损时,细菌细胞可以自救,这一过程被称为“同源重组”。
他们认为,阻止同源重组,例如通过禁用所需的酶,可能会使细菌对抗生素更敏感。
美国国立卫生研究院和霍华德·休斯医学研究所资助了这项研究。
由凯瑟琳·帕多克博士撰写