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化疗如何影响心脏

健康 89xy 2天前 4次浏览

《美国国家科学院院刊》早期在线版揭示了一项新的研究,该研究表明,阻断心脏在压力条件下产生的蛋白质可能是预防化疗引起的心脏损害的新方法。

根据早期的研究,几乎四分之一接受普通化疗药物阿霉素的人在晚年有患心力衰竭的风险,但迄今为止,这种心脏损伤是如何发生的仍不确定。

俄亥俄大学的科学家现在在小鼠和细胞培养物中发现,一种名为热休克因子-1 (HSF-1)的蛋白质可能是化疗相关心脏损伤的罪魁祸首。HSF-1是由压力引起的,这与化疗本身有关,因为治疗对身体有压力。

该研究的资深作者、俄亥俄州立大学内科副教授戈文达萨米·伊兰戈万解释说:“我们发现,一个简单的压力相关因素可能会加剧情绪疗法对心脏的影响。研究结果让我们认识到,任何额外的压力都会比化疗本身对心脏的伤害更大。”

在一项动物实验中,研究人员给两组小鼠服用阿霉素。一组由正常动物组成,而另一组的动物经过基因改造,无法产生HSF-1。他们发现,没有HSF-1的小鼠心脏更健康,化疗后的动物比正常小鼠活得更长。

对细胞水平的进一步检查结果表明,当HSF-1在心脏中被阻断时,一个基因被激活,产生一种蛋白质,将化疗药物从心肌细胞中泵出,从而防止这些细胞死亡。伊兰戈万和他的团队目前正在开发能够选择性抑制心脏中HSF-1的药物,作为接受化疗的癌症患者的可能补充疗法。

化疗除了杀死癌细胞,还可以杀死各种器官中的其他细胞类型。伊兰戈万解释说,大多数情况下,器官在受损后能够再生细胞,而心肌细胞或心肌细胞不能再生。这些细胞的损失会削弱心肌,导致扩张性心肌病,这种情况下心脏的泵送作用会降低,从而导致心力衰竭。

伊兰戈万解释说:“这项工作就是在这样的背景下产生的。我们正试图确定一个可以预防心肌病的因素。”

早期的研究已经表明,多柔比星导致心脏中HSF-1的激活。为了建立热休克因子-1和多药耐药-1或MDR1(化疗后帮助心脏的基因)之间的联系,研究小组在动物和细胞培养物中进行了各种实验。

研究人员使用激活HSF-1蛋白的小鼠和未激活的小鼠的心肌细胞进行的实验表明,不含HSF-1蛋白的细胞比含有正常心脏细胞的细胞更容易激活MDR1。他们还观察到MDR1基因诱导这些心脏细胞表面产生一种蛋白质,这种蛋白质将阿霉素从细胞中泵出。

伊兰戈万宣布:

“这是一个令人兴奋的发现。当我们敲除这种蛋白质时,不仅细胞死亡途径被阻止,而且它还诱导了一种多药耐药基因,将药物从细胞中泵出。所以当HSF-1被化疗激活时,会导致心肌细胞死亡。但是如果我们把它敲出来,那个基因就来了,保护心脏。”

研究小组还观察到了HSF-1和NF-kB之间的相互作用,NF-kB是心脏细胞中的另一种蛋白质,他们能够追踪到保护基因的产生。伊兰戈万解释道:“他们有点相互敌对。如果HSF-1是低er,另一种蛋白质成为主导。它们争夺相同的结合位点,当我们敲除HSF-1时,NF-kB可以自由结合并激活MDR1基因。”这也意味着在HSF-1的存在下,NF-kB蛋白被抑制,进而阻断保护基因的激活。

研究小组注意到,在多柔比星治疗后未能产生HSF-1的小鼠存活时间更长。此外,他们观察到,与正常小鼠相比,图像显示这些小鼠的心脏受到的化疗相关损伤较小。

为了确保在化疗前关闭HSF-1蛋白不会在这些细胞中诱导多药耐药基因,这可能会产生毁灭性的结果,该小组还测试了乳腺癌细胞。

伊兰戈万指出,抑制HSF-1的准确时间和将这种抑制限制在心脏是开发针对它的药物的关键因素。
根据对HSF-1的各种研究,这种蛋白质对身体既有有益的影响,也有有害的影响。然而,研究人员得出了一个总体结论,即其激活的时间有助于确定该蛋白质将产生何种影响。如果HSF-1在损伤或其他损伤事件之前被激活,它可以是保护性的,而在损伤后,即用阿霉素化疗后,该蛋白通常更有害。

伊兰戈万总结说:

“我预见到,也许病人会在化疗前一两天服用一种药物,使HSF-1在心脏中沉默。因此,在化疗清除之前,蛋白质将处于敲除阶段,不会对心脏造成损害。”

作者:佩特拉·拉图


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