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癌症如何在细胞水平扩散——科学家发现线索

健康 89xy 1周前 (11-22) 8次浏览

一个多世纪以来,癌症研究人员已经知道不同类型的肿瘤只扩散到特定的选定器官。然而,到目前为止,科学家们还不能确定1889年的“土壤和种子”理论,这是器官特异性转移背后的潜在机制。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心的威尔·康奈尔医学研究人员及其合作者可能已经发现了一种解释,这种解释可以为“土壤和种子”理论提供新的见解。在最近在线发表在《自然医学》(Nature Medicine)上的一篇文章中,他们描述了一种控制癌症转移的新机制,这种机制可能被用作一种新的诊断工具和治疗选择。

外泌体囊泡是膜囊泡的一种特殊亚型,在血液中循环,包含许多蛋白质、脂质甚至核酸。在他们的研究中,研究人员成功地演示了一种机制,通过这种机制,黑色素瘤癌细胞释放出小的外泌体囊泡,这些囊泡传播到不同的位置,如大脑、骨骼、肝脏和肺部,在这些位置,囊泡内的细胞物质与这些器官融合,为肿瘤细胞的扩散建立了完美的环境。

研究人员指出,这些有害的癌症外来体会造成各种影响;例如,它们能够引发炎症,进一步加剧血管渗漏的过程,并“编程”骨髓祖细胞参与很快发生的转移性级联反应。外来体在癌症的诊断、预后和治疗中可能具有潜在的优势,因为它们在血液中循环时易于获得和测量。

大卫·C·莱登博士(David C. Lyden)是斯塔夫罗斯·斯·尼亚斯(Stavros S. Niarchos)儿科心脏病学副教授,也是威尔·康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)儿科和细胞与发育生物学副教授,他也是纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)的儿科神经肿瘤学家。他解释说:“外来体在许多方面都很有用——有助于早期发现癌症,预测患者肿瘤的侵袭性以及对化疗或其他治疗的反应,并在传统方法能够实现之前了解癌症复发或扩散的风险。”

杰奎琳·F·布隆伯格博士研究乳腺癌,是纪念斯隆-凯特琳癌症中心的助理主治医生和威尔·康奈尔大学的医学副教授,她补充说:“我们相信每种肿瘤类型都有自己的外体蛋白谱,代表每种肿瘤亚型。外体蛋白将有助于预测哪些患者,包括那些在最初诊断后几十年才发病的患者,可能有未来转移疾病的风险。”

根据主要作者、威尔康奈尔医学院儿科系分子生物学讲师赫克托·佩纳多博士的说法,这些发现表明,如果癌症疗法要有效,它必须是多层次的,他说:“如果在未来,我们能够找到一种方法来控制骨髓细胞的“教育”,以及癌症患者体内肿瘤外来体的释放和含量,我们将能够遏制和减少癌症的扩散,并提高患者的生活质量和存活率。”

同为资深作者的Lyden博士和他的团队第一个发现,来自骨髓(BMDCs)的细胞对于在远处器官中形成启动位点至关重要,这些启动位点被称为“转移前龛”,为从原发性肿瘤扩散的细胞提供了完美的基础。多年来,他们一直在研究解码产生这些小生境的生化过程,试图理解诱导骨髓间充质干细胞在小生境中执行其功能的信号。起初,他们研究了外来体,最初认为外来体仅由用于倾倒用过的蛋白质的细胞碎片组成,但后来发现它们含有癌细胞中发现的核糖核酸和核酸。

他们决定研究黑色素瘤释放的外来体是否在癌症中起着特殊的作用,根据莱登博士的说法,他们发现:

黑色素瘤细胞释放的外来体与远处转移器官和淋巴结中的细胞融合,介导血管渗漏和炎症,从而促进转移前龛的形成,增强未来转移的生长

佩纳多博士解释说,外来体将许多外来体蛋白质转移到骨髓间充质干细胞,在那里它们能够重新编程细胞以参与转移性级联反应,他说:“我们发现了一种致癌蛋白质,称为MET,由高度转移性肿瘤产生,并包装成前转移性外来体。肿瘤外来体循环、融合并将其信息(包括MET癌蛋白)转移到许多细胞,如骨髓细胞,从而促进前转移表型。”

此外,他们还发现外来体对骨髓树突状细胞的重新编程具有长期影响。这可能解释了为什么肿瘤在突然发展成转移性疾病之前会休眠多年。布罗姆伯格博士认为,这些发现至关重要,因为“受过教育的骨髓是疾病复发的关键,甚至可能会导致未来的继发性癌症。”

研究人员在检查了人类血液样本后发现,患有广泛转移的ⅳ期黑色素瘤的患者有一种特定的外体蛋白(包括MET)特征,而这种特征在非转移性黑色素瘤患者的血液中没有发现。

根据研究人员的说法,这种蛋白质特征可以作为一种潜在的标记,以预测哪些患有第三期疾病和局部淋巴结转移的患者随后有患远处转移疾病的风险。

莱登博士说:“可以在这些高危患者中尽早开始治疗,以防止疾病进展。我们的结果表明,MET癌蛋白的表达可以很容易地在简单的血液测试中进行分析,可以作为黑色素瘤患者转移性疾病的新标志。”

经过进一步的研究,研究小组发现,他们可以通过靶向Rab27a(负责产生外来体的蛋白质)或主动使用来自黑色素瘤细胞的外来体来重新编程BMDCs,从而减少外来体诱导的转移。

莱登博士总结道:

“我们发现,较少或无转移的外体蛋白可以教育骨髓细胞避免参与转移过程。我们正在努力确定哪种特定的外体蛋白可能负责防止转移参与。这一概念有一天可能会应用于临床,在临床上,非转移性外体蛋白可能有助于防止肿瘤生长和转移性疾病的加速,使癌症患者活得更长。

作者:佩特拉·拉图


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