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一些癌症突变减缓或阻止肿瘤生长

健康 89xy 1周前 (11-20) 9次浏览

根据麻省理工学院领导的一项新的美国研究,正如癌细胞基因组中的一些突变积极刺激肿瘤生长一样,似乎也有一些突变起到相反的作用,并起到减缓甚至阻止肿瘤生长的作用。

资深作者、麻省理工学院物理学和健康科学与技术副教授Leonid Mirny和他的同事们在本周在线发表在《美国国家科学院院刊》上的一篇论文中写道了这一令人惊讶的发现。

在周一发布的声明中,米尔尼告诉媒体:

“癌症可能不是司机事件不可避免的一系列积累,但实际上可能是司机和乘客之间微妙的平衡。”

“药物引发的自发缓解或缓解实际上可能是由有害的乘客突变负荷介导的,”他建议道。

癌细胞基因组有“司机”和“乘客”

你的普通癌细胞的基因组散布着数千个突变和数百个突变基因。但是只有少数突变基因是导致肿瘤不受控制生长的驱动因素。

在这项研究之前,癌症研究人员大多不太关注“乘客”突变,认为因为他们不是“司机”,他们对癌症的进展几乎没有影响。

现在,令米尔尼和他的同事惊讶的是,他们发现“乘客”不仅仅是为了乘车而来。在足够的数量下,它们可以减缓甚至阻止癌细胞作为肿瘤生长和复制。

微妙的平衡

癌症可能需要几年甚至几十年的时间才会发展。这是因为细胞需要时间来逐渐获得越来越多的驱动突变,然后打开像Ras这样刺激肿瘤生长的基因,关闭像p53这样抑制肿瘤生长的基因。

Mirny说,我们不应该把癌症的增长视为不受阻碍的驱动因素突变的结果,而是应该把它视为一个进化过程,在驱动因素突变推动的增长和损害癌细胞的乘客突变的逐渐积累之间形成“微妙的平衡”。

他和他的同事对此感到兴奋,因为这为设计新的癌症药物提供了一种可能的方法,这种方法打破了现有过程的平衡,有利于乘客突变。他们说,这就像用自己的武器——突变来战胜癌症。

米尔尼说,就其本身而言,与司机相比,乘客突变的影响很小,但当你把足够多的乘客聚集在一起时,它们会产生“深远的影响”。

“如果一种药物能使它们变得更有害一点,它对每个乘客来说仍然是一个微小的影响,但总的来说,这种影响会增加,”他解释说。

检验理论的计算机模型

Mirny和他的同事制作了一个计算机模型来模拟癌症的进化过程,以检验他们的想法。

该模型跟踪数百万细胞的分裂,跟踪它们获得的每个随机突变,以及每个细胞的死亡。

他们发现,在获得新的司机突变的漫长时期之间,细胞悄悄地积累了许多乘客突变。

此外,当癌细胞获得新的驱动突变时,该细胞及其后代成为主导细胞,原始主导细胞包含的所有乘客突变都会被携带下来。

米尔尼说,这就是乘客细胞是如何传递的,否则它们永远不会在人群中传播:“它们本质上是搭司机的便车,”他解释说。

当他们继续运行模拟时,研究人员发现这个过程在癌症发展过程中重复了大约5到10次。每次重复都会带来一批新的潜在破坏性(即癌细胞的坏消息)乘客突变。

模拟还表明,当足够多的乘客突变积累起来时,它们会减缓癌症的生长。

在这个模型中,他们可以看到肿瘤休眠,但随着新的驱动因子突变的获得,肿瘤又开始生长。

当他们观察人类患者癌细胞基因组中的乘客突变时,研究人员发现了与他们的计算机模型预测的相似的模式(大量积累的轻微有害的乘客突变)。

打破平衡

然后,研究人员使用该模型测试,如果他们稍微向有利于乘客的方向倾斜,会发生什么。

他们的第一次模拟显示,每个潜在的破坏性乘客突变的效果是将癌细胞的适应性降低了大约0。1%。因此,他们进行了一次模拟,将这一影响提高到了0.3%。当他们感受到自身有害突变的影响时,肿瘤缩小了。

研究人员建议,该模型显示了用破坏伴侣蛋白的药物在真正的癌症中可能取得的成就。这些蛋白质有助于构建蛋白质在合成后折叠成正确的形状。在癌细胞中,伴侣蛋白甚至有助于突变蛋白折叠成正确的形状,克服乘客蛋白抑制这种趋势。

新药可以针对蛋白质伴侣中的乘客突变

尽管已经有几种药物在开发中,针对癌症中伴侣蛋白的作用,但它们的目标是抑制驱动突变。

最近,马萨诸塞州阿默斯特大学的生物化学家“捕获”了一个正在起作用的伴侣,提供了其机制的动态快照,以帮助开发针对驱动因素的新药。

但是Mirny和他的同事们说现在还有另一个选择:开发针对相同伴侣过程的药物,但是他们的目标是鼓励乘客突变的抑制作用。

他们现在正在比较具有相同驱动突变但不同乘客突变的细胞,以了解哪些对生长的影响最大。

他们还将细胞插入小鼠体内,看看哪些最有可能导致继发性肿瘤(转移)。

来自美国国立卫生研究院和麻省理工学院国家癌症研究所物理科学肿瘤中心的资金正在帮助资助这项研究。

由凯瑟琳·帕多克博士撰写


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