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蛋白质不稳定性被认为是肌萎缩侧索硬化症的原因

健康 89xy 2周前 (11-14) 14次浏览

由斯克里普斯研究所和劳伦斯·伯克利国家实验室(均位于加州)科学家组成的联合研究小组提出了肌萎缩性侧索硬化的一个原因:蛋白质不稳定性增加。研究人员将他们的发现发表在《美国国家科学院院刊》上。

蛋白质不稳定性被认为是肌萎缩侧索硬化症的原因

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在“框架不稳定”假设中,超氧化物歧化酶的聚集速度快于神经元清除系统处理这种情况的速度,这在某种程度上触发了ALS。

肌萎缩性侧索硬化症也被称为ALS,或卢·格赫里希氏病——早在20世纪40年代,第一个众所周知的人(棒球运动员)公开受到这种疾病的影响。最近,ALS协会冰桶挑战的高媒体知名度再次使ALS重新成为头条新闻。

8月,今日医学新闻
还报道了斯克里普斯研究所科学家的一项研究,该研究检测了C90RF72基因突变在肌萎缩侧索硬化症中的作用。

当一个人患有肌萎缩侧索硬化症时,他们体内控制肌肉的神经元就会被破坏。根据疾病控制和预防中心(CDC)最近的数据,这些神经元(包括控制呼吸的神经元)的逐渐丧失几乎总是导致症状出现后几年内的死亡。

大约四分之一的遗传性肌萎缩侧索硬化症病例——以及7%的“散发性”肌萎缩侧索硬化症病例——已知与编码一种叫做超氧化物歧化酶(SOD)的蛋白的基因突变有关。然而,SOD1基因上有近200种变异与ALS的变异有关,专家们无法就这些不同的变异如何导致同一种疾病达成一致。

SOD1连接的ALS的一个决定性特征是在受影响的运动神经元和支持细胞中出现超氧化物歧化酶蛋白簇。即使在非克林d至SOD1突变的情况下,也可以在受影响的细胞中发现超氧化物歧化酶和其他蛋白质的聚集体。

一些斯克里普斯科学家以前曾研究过他们所说的ALS中的“框架不稳定”。根据这一理论,与ALS相连的突变SOD1基因都编码结构不稳定的超氧化物歧化酶蛋白。

不稳定的超氧化物歧化酶蛋白质无法正常折叠,并开始相互聚集。在框架不稳定假说中,这种快速积累的超氧化物歧化酶聚集——形成速度太快,神经元清除系统无法控制这种情况——以某种方式触发肌萎缩侧索硬化症。

基因突变与超氧化物歧化酶蛋白稳定性

在这项新的研究中,研究小组观察了不同的SOD1基因突变如何不同地影响超氧化物歧化酶蛋白的稳定性。

研究小组发现,研究最多的突变——超氧化物歧化酶G93A——比未突变的超氧化物歧化酶聚集得更快,但比另一个突变——超氧化物歧化酶A4V——聚集得更慢,后者与一种快速发展的肌萎缩侧索硬化症有关。

经过仔细观察,研究人员还观察到超氧化物歧化酶聚集体的形状有所不同。超氧化物歧化酶突变产生长的棒状聚集体,而未突变的超氧化物歧化酶聚集体被发现在结构上更紧密和折叠。

对突变超氧化物歧化酶蛋白质稳定性降低的检查特别关注有助于稳定蛋白质的铜离子。科学家发现,尽管突变的SODs能够正常吸收铜离子,但如果它们暴露在轻度胁迫条件下,它们保留铜的能力就会降低。

保留铜的能力受损和聚集时间延长都与ALS更严重形式相关的突变相对应。

此外,研究人员怀疑突变的超氧化物歧化酶会引起炎症,破坏蛋白质的运输和处理系统。该团队认为,这些干扰会压迫和杀死受影响的神经元。

该研究的资深作者之一伊丽莎白·格佐夫教授说:“因为突变型SODs更容易弯曲变形,所以它们不能正确地保持和释放它们的蛋白质伴侣。通过定义这些有缺陷的伙伴关系,我们可以为开发治疗肌萎缩侧索硬化症的药物提供新的靶点。”

接下来,研究小组将在其他超氧化物歧化酶突变中确认结构稳定性和肌萎缩侧索硬化严重程度之间的相关性。

“如果我们的假设是正确的,”参与这项研究的研究科学家大卫·申说,“未来治疗与超氧化物歧化酶相关的肌萎缩侧索硬化症的疗法不需要针对每一个单独的突变——它们应该适用于所有的突变。”


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