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为什么有些乳腺癌会变得对治疗耐药?

健康 89xy 3周前 (11-02) 16次浏览

大多数乳腺癌是雌激素受体阳性的,这意味着从雌激素(一种激素)接收的信号会促进肿瘤的生长。为了阻止这些癌症的扩散,通常会开雌激素抑制剂。但是当肿瘤产生治疗耐药性时会发生什么呢?

为什么有些乳腺癌会变得对治疗耐药?

在大约三分之一的ER阳性乳腺癌病例中,肿瘤变得对治疗耐药。为什么会这样?

研究表明,所有乳腺癌中“约70%”为雌激素受体阳性(ER阳性)。

这类癌症通常用药物治疗——如他莫昔芬和氟维司群——这些药物要么降低激素水平,要么抑制雌激素受体,以防止肿瘤扩散。这就是所谓的内分泌疗法。

然而,大约三分之一接受这些药物治疗的人对它们产生了耐药性,这对他们的生存机会产生了负面影响。肿瘤抵抗治疗的机制还没有被很好地理解,目前是一个主要的挑战。

然而,最近,马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所的专家在揭示内分泌治疗不起作用的人的体内到底发生了什么方面取得了重大进展。

该研究所功能性癌症表观遗传学中心主任迈尔斯·布朗博士和他的同事们研究了某些基因突变如何使癌细胞更具弹性,从而促进转移。科学家们希望,他们的发现可能最终会为对传统治疗反应不佳的患者带来更有效的方法。

该小组的研究结果发表在《癌细胞》杂志上。

阻碍治疗的突变

在以前的一项研究中,Rinath Jeselsohn博士(也是这项新研究的共同负责人)和他的前团队发现,癌细胞雌激素受体基因的突变在很大程度上导致了癌症对治疗的耐药性。

当时,科学家们在接受内分泌治疗但没有反应的妇女的转移性肿瘤中观察到了这些突变。

根据这一发现,Jeselsohn博士和她的同事使用er阳性乳腺癌的实验室模型分析了这些突变,指出它们支持癌症对药物他莫昔芬和氟维司群的耐药性。

这项新的研究揭示了研究人员以前没有意识到的额外机制。

除了使肿瘤适应雌激素缺乏,基因突变还负责激活基因,使癌症肿瘤进一步扩散。

这种突变——使基因获得惊人的新功能——被称为新形态突变。

因此,基因突变的效果是双重的,允许癌症肿瘤同时进行两条不同的“攻击线”。

“即使药物疗法选择了不含雌激素的肿瘤,”布朗博士解释说,“突变也给肿瘤带来了转移优势。”

难治性癌症的综合治疗

一旦他们注意到突变对乳腺癌肿瘤的影响,布朗博士和他的同事们就求助于现代基因编辑工具——即CRISPR-Cas9——来准确定位哪些基因处于雌激素受体相关改变的核心。

这揭示了一种特殊的基因,称为CDK7,很可能成为新癌症治疗的靶点。该基因通常编码细胞周期蛋白依赖性激酶7。

布朗博士和他的团队对这种基因作为靶点的潜力特别感兴趣,因为现有的研究已经找到了阻断CDK7表达的方法。

同样来自达纳-法伯癌症研究所的纳撒尼尔·格雷几年前试验了CDK7的抑制剂。这种实验抑制剂被称为THZ1,它显示出作为药物氟维司群的辅助手段的潜力。

氟维司群和THZ1的组合在ER阳性乳腺癌的细胞培养物和该疾病的动物模型中均有效,显著减缓肿瘤生长。

布朗博士和他的同事们认为,通过将两个和两个放在一起,可以说,通过达纳-法伯癌症研究所领导的所有这些研究的综合发现,专家们可能能够为雌激素受体阳性的乳腺癌设计出有效的治疗方法,而这些乳腺癌只对内分泌治疗无效。

“这些结果支持了这种组合作为克服雌激素受体突变体引起的内分泌抵抗的治疗策略的潜力,”研究人员建议。

Jeselsohn博士和她的同事目前正在努力开发合适的CDK7抑制剂,他们“希望测试这些药物,并为er阳性转移性乳腺癌患者开展临床试验”。


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