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老鼠:科学家。她最好的朋友

健康 89xy 1个月前 (10-25) 27次浏览

他们至少在一半关于今日医学新闻的文章中客串。它们是医学上许多最大突破的原因,提高了我们对乳腺癌、脑损伤、儿童白血病、囊性纤维化、疟疾、多发性硬化、结核病和许多其他疾病的理解。

毫无疑问,老鼠对科学的贡献是不可低估的。但是,实验室这种毛茸茸的主食的未来会怎样呢?

一些消息来源声称,对动物的科学研究至少从公元前500年就开始了。维多利亚女王——19世纪大部分时间里的大英帝国君主——是第一位反对活体解剖的名人活动家,这一时期的绘画展示了对狗的科学研究。

然而,直到20世纪初,科学才把注意力转向卑微的老鼠。

“花式老鼠”进入实验室

1902年,在“花式老鼠”新流行的一段时间里,早期遗传学家威廉·欧内斯特·卡斯尔将这种花式老鼠引入了他在马萨诸塞州剑桥哈佛大学的实验室。

在卡塞尔手下工作的遗传学家是第一批意识到近交、遗传同质的小鼠系如何对遗传学研究产生巨大影响的科学家。他们开始为此目的培育老鼠,今天实验室中使用的许多现代老鼠类型——如B6、B10、C3H、CBA和BALB/c——都可以追溯到这些科学家培育的品系。

老鼠:科学家。她最好的朋友

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老鼠和人类分享了大约97.5%的工作DNA。

卡塞尔的团队主要对使用小鼠来证明癌症的遗传基础感兴趣,但是遗传同质小鼠的一个重要好处是,它们允许独立的科学家小组第一次能够在相同的遗传物质上进行实验。

现在,世界上一个地方的一组科学家可以直接将他们的发现与另一组进行比较,而他们的结果不会被动物的自然变异所混淆。

加州生物医学研究协会声称,在过去的100年里,几乎每一项医学突破都是动物研究的直接结果。然而,在20世纪的大部分时间里,不是老鼠是医学上最受青睐的动物,而是果蝇,后来——到了20世纪70年代——是蛔虫。

从这些物种转移到老鼠身上的科学实验是由人类更好地理解自己的愿望驱动的。大约5.7亿年前,在连接我们星球上所有动物的共同遗传祖先中,果蝇和蛔虫偏离了哺乳动物的路线。

然而,小鼠和人之间哺乳动物系的差异相对来说是最近的,仅在6000-1亿年前。

为什么是老鼠?

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20世纪90年代初的研究甚至提出,可以通过将小鼠基因组分成130-170块,然后以不同的顺序重新组装,来构建人类基因组的粗略副本。

《对话》杂志2013年的一篇关于老鼠在21世纪科学中的作用的文章定义了三个主要目的:

  • 为了帮助理解基因组的功能部分
  • 作为研究人类疾病的模型
  • 帮助开发基于基因组的人类疾病疗法。
  • 这篇文章的作者说,作为一个受试者,老鼠的主要优势是,虽然人类的健康是由我们的基因和周围环境的结合决定的——即使是同卵双胞胎在一生中也会发展出不同的医学史——但在实验室老鼠身上,基因改变可以被更精确地定义。

    实验室老鼠也只能活2到3年,这让研究人员有机会研究治疗或基因操纵在整个生命周期甚至几代人时间内的效果,这在人类受试者中是不可行的。

    如何改进小鼠试验以更好地拯救人类生命?

    最近,老鼠上了头条,因为它们在医学试验中的价值刚刚被讨论过。

    今日医学新闻
    报告了一项研究,该研究将21世纪的实验室方法应用于1993年的一项臭名昭著的2期临床试验,在该试验中,五名受试者因服用氟罗瑞定而死亡。

    Fialuridine此前已经通过了对小鼠、大鼠、狗和灵长类动物的临床前毒理学测试——没有报告对肝脏有毒性作用——并已被批准用于人体测试。然而,当时科学家们还不知道,核苷转运蛋白在人类中的作用机制不同于在其他动物中的作用机制。因此,临床试验中有五人死于肝功能衰竭,另外两人幸存,但需要紧急肝移植。

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    A large international project is currently attempting to disrupt each gene of the mouse genome in turn, to document the effects of each disruption.

    支持这项新研究的研究人员想知道,如果“嵌合小鼠”被用于该药物的原始毒理学测试,它们是否能检测到菲阿卢定的肝毒性。嵌合鼠是有一些人类细胞的老鼠。在这种情况下,小鼠90%的肝细胞被人类肝细胞替代。

    研究人员发现,嵌合小鼠表现出与1993年试验中人类参与者相同的症状。如果这些小鼠用于临床前试验,那么临床试验中的人类死亡就可以避免。

    该研究的作者加里·佩尔茨博士在接受今日医学新闻采访时,敦促食品和药物管理局(FDA)更好地将这些进展纳入药物评估,以提高安全性。

    “这篇论文代表了嵌合鼠领域的一个转折点,”他告诉我们。“它首次明确证明了在嵌合小鼠中进行的研究可以提高药物安全性,在这种情况下,这将避免由人类特异性药物毒性引起的悲剧。”

    人类疾病形式的基因也可以插入小鼠基因组,以复制阿尔茨海默氏症、肥胖症、糖尿病、血液缺陷、免疫问题、肾病、癌症、神经障碍和许多其他疾病的特定方面。澳大利亚现象学网络等组织目前正在收集一批代表导致人类疾病的全部基因变异的老鼠。

    此外,一个巨大的国际合作项目目前正试图依次破坏小鼠基因组的每个基因,以记录每个破坏的影响并评估其对人类的后果。

    澳大利亚现象网络的迈克尔·多比博士解释了这个项目的好处:

    “这个提供精确诊断和治疗干预的个性化医学的黎明时代,只有当我们拥有现成的高分辨率模型系统(如小鼠)时才能成为现实,这些系统经过改造,可以精确模拟个体的疾病状况。一个与医学相关的‘化身’的诱人梦想现在触手可及,而老鼠提供的强大的基因工具箱是实现这一目标的最直接途径。”

    尽管像这样的大型研究项目指出了老鼠在医学研究中的长远前景,但其他新的研究发现了老鼠模型中的错误。

    也许最令人惊讶的是最近的发现,老鼠试验的结果可能会被研究人员的性别所混淆。加拿大蒙特利尔麦吉尔大学的研究人员进行的一项研究声称,该研究证实了一些轶事证据所表明的情况——实验室小鼠和大鼠在男性研究人员(而不是女性)在场的情况下变得紧张,这可能会扭曲研究结果。

    另一场关于性别和老鼠实验的争论最近被点燃,这次是关于科学倾向于在实验室实验中使用雄性老鼠。传统上,雌性小鼠的发情周期被认为以一种难以控制的方式混淆了研究结果,因此在实验中使用的雄性小鼠是雌性小鼠的五倍。

    然而,这一假设现在已经成功地受到科学家和女权主义团体的挑战,他们指出,女性——而不仅仅是男性主题的变体——可能以不同的速率代谢药物给男性患者,这可能导致非常不同的药物反应,如果临床前测试仅限于雄性小鼠,这是无法预测的。

    本月,美国国立卫生研究院(NIH)宣布,老鼠试验中的这种性别偏见必须结束,管理研究中动物性别选择的新政策将于10月份公布。

    动物试验很快会成为过去吗?

    关于小鼠模型缺陷的报道加剧了一些科学家和动物权利组织的批评,他们认为动物试验——除了在动物治疗上存在医学问题之外——是一门不可靠的科学。

    去年,《大众科学》(Public Science)[h/]发表了一篇文章,声称90%通过动物试验的药物随后在人体试验中失败
    (www . pop sci . com不再提供该资源)

    ,这是物种间遗传差异的直接结果。这篇文章还引用了一种新的趋势,即使用人类细胞作为毒理学测试的一部分,而不是动物受试者,这表明针对人类的研究可能很快会取代动物模型。

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    Some reports suggest that 90% of drugs that pass animal testing subsequently fail in human trials as a result of genetic differences between species.

    澳大利亚国立大学的露丝·阿科尔教授告诉我们:“有许多原因可以解释为什么简单的说法,即90%通过动物试验的药物在人体试验中失败,经不起审查。”她以前曾就小鼠试验写过大量文章。“一个新出现的认识是,在过去,我们对人类疾病的有限知识导致了以不适当的方式将患者分组进行临床试验。”

    Arkell教授解释说,例如,在癌症测试中,现在已知的不同类别的癌症被放在一起,这意味着工程小鼠将对针对科学家正在研究的某些机制的药物治疗产生积极反应,但这些药物对人类受试者没有好处。问题在于科学的错误分类,而不是鼠标模型本身的问题。

    2012年,美国国立卫生研究院宣布,他们将逐步淘汰黑猩猩实验。美国是世界上仅有的两个仍在黑猩猩身上进行实验的国家之一(另一个是加蓬),黑猩猩是一种人类拥有不到99%的基因的动物。随着新的技术创新的出现,这给一些更普遍的远离动物实验的人带来了希望,他们声称能够实现更高的临床准确性,而没有任何附带的伦理困境。

    动物试验的替代方案最近引发了激烈的猜测。其中包括在实验室中用干细胞测试人体器官的可能性,例如英国伦敦国王学院的一个小组上个月公布的人造皮肤。

    人工皮肤项目的联合负责人杜斯科·伊里奇博士对今日医学新闻说:“用动物做试验成本很高,而且在很多情况下并不能给出可以安全地在人类身上推断出来的相关结果。”。

    “我们的模型可以从无限数量的诱导多能干细胞中产生,并且所有单元在遗传上是相同的,这可以使比较更容易,更不容易出错,”Ilic博士解释说,并补充说干细胞可以从患有皮肤病的个体中产生,这使得新药可以在产生的表皮中的疾病特异性细胞上进行测试。

    另一个被大肆宣传的发展是哈佛大学怀斯生物启发工程研究所首创的“生物芯片”。这些设备模仿人体器官的功能,如肺、心、肾和肠。每个“芯片”都是活的人类细胞和微流体技术的结合。

    制药公司阿斯利康(AstraZeneca)已与Wyss合作,将这些芯片用于药物试验,美国国立卫生研究院(NIH)、美国食品和药物管理局(FDA)和美国国防高级研究项目署(US Defence Advanced Research Projects Agency)已投资1.5亿美元,以加快芯片的开发。

    今日医学新闻
    采访了有机视觉公司的迈克尔·勒纳尔,该公司率先使用了“生物打印”Organovo开发了一系列用于药物测试和医学研究的人体组织疾病模型。

    他们的生物打印肝组织带——旨在复制自然组织的细胞结构——据说可以保留器官样功能长达40天,一些人将这一突破描述为毒理学测试的里程碑。

    尽管勒纳尔强调,器官组织生物打印的目的不是取代动物试验,但他对该公司提供的人类特定组织研究的益处有以下看法:

    “功能性人体组织模型有望为候选药物添加特定的人体信息,以模拟体内人体组织组成和行为的复杂程度,从受控的全人类微环境中生成数据。

    引入药物发现过程的任何新模型的目的都是为了提高实验室观察到的结果与人体试验和人体治疗中观察到的结果之间的预测价值和转化科学。”

    这些新技术是否会减少科学对动物模型的需求还有待观察。在小鼠和其他动物身上进行的药物测试使科学家能够观察药物如何与完整的循环系统相互作用,包括当药物在活体周围泵送时可能对不同器官产生的影响——这是这些模块化系统目前无法竞争的优势。

    当然,随着实验室老鼠新品系的生产速度越来越快,不管是好是坏,老鼠很可能会在一段时间内成为实验室的固定设备。


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