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低氧逆转小鼠神经退行性疾病

健康 89xy 2周前 (10-12) 13次浏览

当细胞的线粒体不能正常工作时,人体就会患上线粒体疾病。新的研究为治疗影响大脑的线粒体疾病铺平了道路,表明缺氧具有意想不到的治疗效果——至少在小鼠中是如此。

低氧逆转小鼠神经退行性疾病

新的研究揭示了缺氧对神经退行性疾病利综合征的治疗益处。

线粒体是细胞内的小隔间,负责将糖和氧气转化为能量。

线粒体疾病可以有多种形式,因为细胞在人体内随处可见。线粒体疾病会影响大脑、肾脏、眼睛和许多其他器官。

“利综合征”是一种影响大脑的线粒体疾病。病情罕见;据认为,30,000名新生儿中只有1人受到影响。

利综合征是一种神经退行性疾病。其特征是大脑损伤,运动技能和肌肉张力的逐渐丧失,以及发育延迟。并发症会导致心脏、呼吸和肾功能不全。

很多时候,利综合征是无法治疗的。然而,一项对小鼠的新研究表明,缺氧——即缺氧——可能有意想不到的好处,可以保护大脑免受这种线粒体疾病的影响。

这项研究是由波士顿马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员进行的,研究结果发表在《PNAS》杂志上。

缺氧在线粒体疾病中的治疗作用

这项新研究建立在同一团队先前工作的基础上。在他们之前的研究中,研究人员使用了传统的利综合征小鼠模型——即所谓的Ndufs4基因被敲除的小鼠——并将它们置于只有11%氧气的环境中。这大约相当于海平面的一半。

Ndufs4基因编码一种对线粒体复合体1至关重要的蛋白质,线粒体复合体1是线粒体呼吸链的一部分。

研究人员发现,低氧环境显著降低了利综合征的典型症状,延长了啮齿动物的存活时间。

相比之下,氧气水平高于正常水平的环境会导致动物模型过早死亡,但对正常健康的动物没有影响。

在这项新的研究中,研究小组不仅旨在更好地理解不同水平的氧气对这种小鼠模型的影响,还旨在研究缺氧的实际实施是否可以复制以前研究的结果。

持续缺氧逆转小鼠利氏综合征

新的研究显示,随着时间的推移,大脑损伤的程度随着氧气水平的变化而变化。

总体而言,接受缺氧治疗的小鼠平均存活时间为270天,而那些生活在氧气含量为21%的环境中的小鼠平均存活时间仅为58天。

成像研究表明,在氧气含量为11%的环境中,Ndufs4敲除小鼠在250天大时没有大脑损伤。相比之下,吸入21%氧气的小鼠早在60天就开始出现病变。

此外,吸入55%氧气的小鼠很快死于肺水肿,大脑嗅球也有损伤。

一个令人惊讶的结果是低氧治疗似乎也能逆转已经存在的损伤。在小鼠被切换到低氧环境并保持一个月后,其大脑中的损伤消失了。

该小组还试图将有脑损伤迹象的小鼠转移到21%的环境中,但这导致了疾病的进展和最终的死亡。这表明治疗需要持续进行。

研究人员正在努力寻找更实用的缺氧治疗方法

MGH分子生物学系的万西·莫萨博士是这篇论文的资深作者之一。她对这些结果发表了评论:

“令我们惊讶和高兴的是,我们发现我们实际上可以逆转晚期疾病。我认为没有人认为这些类型的神经疾病是可逆的[……]这是我们探索缺氧对这种神经退行性疾病的治疗潜力的极其重要的下一步。”

然而,研究人员注意到他们目前的治疗方法不切实际。作者承认,11%的氧气水平与在非常高的海拔处发现的相似,用这种水平的氧气持续治疗肯定不会感到非常舒服。

在未来,Mootha和他的团队希望了解缺氧好处背后的分子机制,以便他们能够提出更实用的治疗方法来保护大脑并逆转脑损伤。

“我们还在努力尝试和确定其他更实用的缺氧疗法,这些疗法可能是有效的,”穆塔说。“我们的愿景是能够为患者及其家人提供一种疗法,这种疗法不仅能停止疾病,还能治愈疾病,但我们仍然只在动物模型中工作。我们还没有做到这一点,但我们已经做好了推进这一理念的准备。”

了解对线粒体“电网”的见解如何增加对心肌的理解。


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