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为什么科学家要重新定义阿尔茨海默氏症?什么病?

健康 89xy 2周前 (10-09) 18次浏览

阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病,被认为是由大脑中蛋白质的积累引起的。但越来越多的证据表明,不同的生物过程是这种疾病的核心,为科学家提供了不同的可能治疗方法。

为什么科学家要重新定义阿尔茨海默氏症?什么病?

遗传因素使科学家能够识别增加一个人患阿尔茨海默病风险的新变体。

在英国伦敦举行的2017年阿尔茨海默氏病协会国际会议(AAIC)的全体会议上,英国卡迪夫大学心理医学和临床神经科学系教授朱莉·威廉姆斯博士挑战了阿尔茨海默氏病的传统观点,称“免疫在该病中起着重要作用”。

阿尔茨海默病是美国的第六大死亡原因,影响了该国500多万成年人。

传统观点认为,蛋白质在患者大脑中积累,导致神经元死亡。罪魁祸首是淀粉样β肽和tau蛋白。

淀粉样β蛋白是在淀粉样前体蛋白的一小段被切断时产生的。这种肽在正常大脑功能中的作用尚不清楚,但一些证据表明它在神经元中起作用。在阿尔茨海默病中,淀粉样β蛋白积聚在神经元之间的斑块中。

Tau是一种结构蛋白,对神经元功能很重要。但是在阿尔茨海默病中,tau功能不正常,在神经元中以缠结的形式积累。这是如何导致细胞死亡尚不清楚,但有新的证据表明,异常的tau加工会导致毒性作用。

科学家们如何挑战传统观点,即大脑中异常的蛋白质堆积是阿尔茨海默病中神经退行性变的原因?

共同努力识别新的基因变异

直到2009年,只有四个基因与阿尔茨海默病相关。其中三种突变——APP、早老素1和早老素2——导致遗传性阿尔茨海默病。这通常发生在30岁至50岁的早期。也被称为早发性阿尔茨海默病。

不到1%的阿尔茨海默病患者患有这种遗传形式的疾病,在这种疾病中,可以观察到大脑中淀粉样β蛋白的过量产生或异常折叠。

大多数患者患有散发性阿尔茨海默氏病。尽管载脂蛋白E基因(APOE)的突变已知与易感性和发病年龄早有关,但只有一部分患者有与疾病相关的变异。

因此,准确预测一个人患这种疾病的风险是一项挑战。多年来,在寻求确定易感性潜在原因的研究方面严重缺乏进展。

今天,我们知道散发性阿尔茨海默病有很大的遗传成分,其遗传率在58%至79%之间。这意味着必须涉及其他基因变异。

遗传学和技术的进步导致了2009年的一项突破,威廉姆斯教授和其他研究人员利用全基因组关联研究(GWAS)发现了三个与阿尔茨海默病相关的新基因。

威廉姆斯教授告诉AAIC的观众,很快就清楚了,未来使用这种基因分析的发现将依赖于大量可用患者的数据。对她来说,实现这一目标的唯一方法是与世界各地的其他团队合作。

2010年在夏威夷举行的AAIC会议上,国际阿尔茨海默氏病基因组计划(IGAP)诞生了。IGAP是由威廉姆斯教授和美国及欧洲的其他科学家领导的四个大型研究联盟的合作。

IGAP研究人员和其他科学家现在已经确定了人类基因组中30个基因和基因位置,这些基因和位置与一个人对阿尔茨海默氏症的易感性有关。但是科学家们能用这些新的基因信息做什么呢?

识别有风险的个人

在2017年发表在《衰老神经生物学》杂志上的一项研究中,威廉教授的团队利用他们对易感基因的了解来测试他们预测个人阿尔茨海默病风险的准确性。

使用来自17000名阿尔茨海默氏症患者和37000名对照者的数据,并观察87583个突变,他们能够以74.5%的准确率识别这种情况。

威廉姆斯教授解释说,他们“现在能够预测相当多的阿尔茨海默病的风险,这比看APOE要好。”

“我们还有其他具有保护性和风险变异的基因,”她补充道。她的团队可以用这些来生成风险预测分数。了解个人的风险水平有助于确定谁将从早期干预中受益最大。

但是科学家们仍然没有完全理解是什么导致了这种疾病。这些新的基因发现有帮助吗?

从易感性到疾病机制

威廉姆斯教授和她的团队对这些基因参与的途径感兴趣,而不是孤立地观察每一个易感基因。

他们能够确定的最强关联是免疫途径。其他细胞过程在某种程度上也有牵连,包括胆固醇转运和蛋白质折叠。

“我们几乎没有发现淀粉样β蛋白产生影响普通AD的证据,”威廉姆斯教授说,并补充说,他们确实发现了影响淀粉样β蛋白加工和清除的变体。

那么,阿尔茨海默氏症患者体内淀粉样蛋白的积聚可能不是过度产生的问题,而是与其他过程有关?

威廉姆斯教授要求观众想象一个场景,在这个场景中,没有关于阿尔茨海默病中淀粉样蛋白加工相关基因的历史知识。“阿尔茨海默病更像是一种自身炎症疾病,而不是其他任何疾病,”威廉姆斯教授说。

“我们在免疫方面看到的情况发生在疾病的早期,可能是与淀粉样蛋白(积累)同时发生的主要事件,”她补充说。“我们需要做的是理解机制。”

该团队的最新发现发表在本周的《自然遗传学》上,它支持这一理论。

这项由IGAP小组进行的研究,确定了两种新的遗传变异,赋予阿尔茨海默病的风险。磷脂酶Cγ和含B-3结构域的转录因子AB3基因在作为免疫系统一部分的大脑小胶质细胞中高度表达。

威廉姆斯教授告诉观众,世界各地的科学家现在正在研究遗传模型,以更好地理解免疫系统是如何参与阿尔茨海默氏症中的神经退行性变的。

真正重要的是研究人员如何利用这些新知识和对条件的重新定义。

途径和药物靶点

威廉姆斯教授解释说,科学家现在可以对该疾病涉及的途径采取更全面的观点。“我们可能会找到可被药物控制的目标,这些目标可能与基因没有直接关系,”她补充道。

西蒙·洛夫斯通爵士是英国牛津大学的精神病学家和转化神经科学教授,他在紧接着威廉姆斯教授演讲的AAIC全体会议上回应了这一观点。

洛夫斯通教授的团队使用来自英国和欧洲患者的数据集来研究神经退行性疾病。

“我想做一个案例,我们可以使用这些数据,真实世界的数据,电子健康记录数据,我们可以加速在阿尔茨海默病研究中寻找药物,”他告诉观众。

为了说明他的方法,他解释说,通过观察大量患者和进行GWAS研究,他的团队可以识别“与所有疾病相关的途径”。

这导致他们发现了与阿尔茨海默病、年龄相关性黄斑变性和糖尿病相关的共享免疫途径。

至关重要的是,它允许他们观察路径,而不是单个基因,以在实验室研究中识别那些可以靶向药物的路径上的点。

技术的进步使科学家们对阿尔茨海默病的遗传学以及疾病病理中涉及的分子途径有了更深入的了解。

这些知识将如何帮助患者还有待观察,但新的想法无疑正在推动阿尔茨海默氏症研究和药物开发的前沿。


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