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为什么有些抗抑郁药会失效?

健康 89xy 3周前 (10-03) 20次浏览

研究揭示了为什么一些抑郁症患者对医生通常处方的一类抗抑郁药没有反应的生物学解释。这与产生和使用血清素的神经细胞的根本差异有关。

为什么有些抗抑郁药会失效?

新的研究可能会解释为什么抗抑郁药物并不总是有效。

血清素是一种化学信使,对幸福感有着重要影响。

科学家们长期以来一直怀疑血清素脑回路的中断是重度抑郁症的一个关键因素。选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)是一类重要的药物,旨在通过增加神经连接处的血清素水平来纠正这种破坏。

然而,由于尚不清楚的原因,SSRIs对大约30%的重度抑郁症患者不起作用。现在,来自加州拉荷亚索尔克生物研究所和明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的研究人员可能已经解开了这个谜。

一篇分子精神病学论文描述了该团队如何通过研究数百名重度抑郁症患者的细胞,发现了可以解释对SSRIs耐药性的差异。

“这些结果,”高级研究作者弗雷德·H·盖奇说,他是索尔克研究所的主席,也是他们遗传学实验室的教授,“有助于研究、理解和解决抑郁症的新方法。”

他和他的同事认为,他们的发现也为其他涉及大脑血清素系统破坏的精神疾病提供了见解,如精神分裂症和双相情感障碍。

抑郁症与神经细胞对SSRIs的反应

根据世界卫生组织(世卫组织)的说法,抑郁症是影响所有年龄的残疾的主要原因,并在很大程度上导致了“全球疾病负担”。联合国机构估计,全世界约有3亿人患有这种广泛的精神疾病。

在美国,美国国立卫生研究院(NIH)建议,在2017年,大约1730万成年人,或所有成年人的7.1%,报告在之前的12个月中“至少有一次严重抑郁发作”。

在最近的研究中,科学家们从800多名重度抑郁症患者身上提取皮肤细胞,并将这些细胞转化为干细胞。

然后,他们诱导干细胞成熟为“血清素能神经元”,这是构成产生和使用血清素的脑回路的神经细胞。

该小组比较了“SSRI无反应者”和“SSRI反应者”的血清素能神经元。无反应者是那些症状没有改善的抑郁症患者,而有反应者是那些症状对SSRIs治疗改善最显著的患者。

在以前的工作中,研究人员已经证明SSRI无反应者的细胞有更多的血清素受体,导致他们对化学信使反应过度。

神经细胞的结构差异

这项新的研究探索了细胞水平上SSRI无反应的一个不同方面。它没有发现SSRI应答细胞和非应答细胞在血清素生物化学方面的差异。然而,它确实揭示了细胞的一些基本结构差异。

这些差异在于向神经细胞传递信号和从神经细胞传递信号的神经突起(或突起)的形状和生长。

神经系统的发育依赖于对神经突起生长的严格控制。根据2018年的一项研究,这一过程的中断可能导致“发育和神经障碍”。

研究小组发现,SSRI无反应者的神经细胞比SSRI有反应者的神经突起长得多。遗传分析还发现,在非应答细胞中,PCDHA6
和PCDHA8
基因的表达要弱得多。

这两个基因属于原生蛋白家族,在神经细胞和脑回路的生长和形成中起着关键作用。

当他们在健康的血清素能神经元中沉默PCDHA6
和PCDHA8
时,研究人员发现这些神经元也生长出异常长的轴突,就像SSRI无反应者的神经细胞一样。

神经突起长度不对会扰乱血清素脑回路中的交流,有些区域流量过大,而另一些区域流量不足。该研究小组称,这可以解释为什么SSRIs有时不能治疗重度抑郁症。

“这篇论文,”盖奇教授总结道,“以及我们最近发表的另一篇论文,不仅对这种常见的治疗方法提供了见解,而且表明其他药物,如血清素能拮抗剂,可能是一些患者的额外选择。”

该小组现在打算更仔细地研究这两种原生蛋白基因在SSRI无应答者中的作用。

“随着每一项新的研究,我们对包括重度抑郁症在内的神经精神疾病背后的复杂神经回路有了更全面的了解。”

弗雷德·盖奇教授


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