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老年痴呆症。合成蛋白质阻断毒性β淀粉样蛋白

健康 89xy 4周前 (10-02) 25次浏览

阿尔茨海默氏症是一种持续的疾病,在这种疾病中,有毒的β-淀粉样蛋白簇聚集在脑细胞中。现在,科学家们设计了一种合成肽或小蛋白质,可以在β-淀粉样蛋白的早期和最有害的阶段将其阻断。

老年痴呆症。合成蛋白质阻断毒性β淀粉样蛋白

新的研究可能已经找到了一种在早期阻止阿尔茨海默氏症相关脑损伤的方法。

只有23个氨基酸的合成肽折叠成称为α片的结构。这些薄片与早期的小块β-淀粉样蛋白结合,阻止它们形成更大的块。

来自西雅图华盛顿大学(UW)和美国其他研究中心的一个团队设计并生产了这种合成肽,并在细胞和动物中进行了测试。

测试表明,该肽的α片减少了培养的人类脑细胞中β-淀粉样蛋白的毒性影响。这些薄片还阻断了阿尔茨海默病动物模型中β-淀粉样蛋白的早期形式。

《美国国家科学院院刊》不久将刊登一篇关于这项研究的论文。

研究人员说,这些发现可能导致清除早期有毒β-淀粉样蛋白的治疗。他们还发现了将这种肽用作在症状出现前诊断阿尔茨海默病的测试基础的潜力。

β-淀粉样蛋白的形式

毒性β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的一个显著特征。但不是所有形式的β-淀粉样蛋白都是有毒的。脑细胞或神经元以一种叫做单体的简单形式制造蛋白质。β-淀粉样蛋白的单体形式在脑细胞中发挥着重要作用。

然而,在阿尔茨海默病患者中,β-淀粉样蛋白单体聚集成寡聚体,最多可包含12种单体。

蛋白质沉积的形成是疾病的一个典型特征,在这种疾病中,蛋白质不能正确折叠成完成工作所需的形状。

在阿尔茨海默病中,寡聚体继续生长成更长的形状,然后最终形成更大的沉积物或斑块。

起初,科学家们认为斑块是产生阿尔茨海默氏病症状(如记忆和思维能力丧失)的β-淀粉样蛋白的最有毒形式。

然而,由于越来越多的证据,越来越多的专家认为β-淀粉样蛋白的早期寡聚体阶段可能是对脑细胞毒性最大的阶段。

合成肽靶向寡聚体

研究人员设计了合成肽α片,以靶向处于寡聚体形成阶段的β-淀粉样蛋白。

“这是,”相应的研究作者瓦莱丽·达格特说,她是UW大学的生物工程教授,“针对有毒寡聚体形成的β淀粉样蛋白的特定结构。”

她补充说,这项研究表明,有可能设计出合成肽α片,其结构“补充”β-淀粉样蛋白的结构,因为它呈现毒性形式,“同时保持生物活性单体完整”。

在细胞中制造蛋白质的过程最终会产生不同3D形状的分子。第一步是将长链折叠成几种基本形状中的一种。

达格特教授的团队在早期的工作中发现了一种这样的基本形状——阿尔法薄片,他们在计算机上模拟了蛋白质的生产。

最近的研究表明,β-淀粉样蛋白低聚物采用α-片状,因为它们形成更长的团块和斑块。

它还表明,合成肽α片只与β-淀粉样低聚物α片结合,这中和了它们的毒性。

β淀粉样蛋白低聚物大幅下降

该小组使用传统的和最先进的分光镜来观察β-淀粉样蛋白如何在培养的人类脑细胞中从单体到寡聚体再到斑块的过程。

他们还证实寡聚体比斑块对脑细胞的危害更大。这一发现支持了在没有阿尔茨海默病的人的大脑中发现β-淀粉样斑块的研究。

研究小组表明,用α合成肽片处理阿尔茨海默病小鼠模型的脑组织样本,可使β淀粉样蛋白寡聚体减少82%。

此外,用合成肽的α片处理活老鼠,在24小时内将它们的β-淀粉样蛋白低聚物水平降低了40%。

该小组还对阿尔茨海默氏病的另一种常见模型——秀丽隐杆线虫
进行了实验。这些研究表明,用α合成肽片治疗能够延缓β淀粉样蛋白引起的瘫痪。

处理过的蠕虫也显示出,当它们以产生β-淀粉样蛋白的细菌为食时,肠道损伤较少。

最后,研究人员表明,有可能使用合成肽的α片来测试β-淀粉样蛋白低聚物的水平。

Daggett教授和她的团队已经在用新版本的合成肽α片进行实验,以找到能够更有效地中和β-淀粉样蛋白低聚物的合成肽α片。

“[β-淀粉样蛋白]肯定在阿尔茨海默病中起着主导作用,但尽管历史上人们一直关注斑块,但越来越多的研究表明,β-淀粉样蛋白寡聚体是破坏神经元的毒剂。”

瓦莱丽·达格特教授


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