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癌症:新的化合物促进化疗,防止治疗抵抗

健康 89xy 3周前 (09-30) 21次浏览

研究人员可能已经找到了一种方法来阻止癌细胞抵抗化疗。在一项新的小鼠研究中,阻断DNA修复途径阻止了癌细胞的存活或对治疗产生耐药性。

癌症:新的化合物促进化疗,防止治疗抵抗

研究人员筛选了10000种药物,发现了一种能增强顺铂的化合物。

位于剑桥的麻省理工学院(MIT)的美国癌症学会生物学研究教授格雷厄姆·沃克是这篇新论文的资深作者之一。

沃克教授在之前的研究中,研究了癌细胞赖以避免化疗损伤的DNA修复过程。这个过程被称为跨病变合成(TLS)。

研究人员解释说,健康细胞通常可以通过准确去除DNA损伤来修复DNA。

但是,当细胞癌变后,就不能再依赖这种正常的修复系统了。相反,他们使用TLS,这是不太准确的。

具体来说,TLS使用专门的TLS DNA聚合酶。聚合酶是可以复制DNA的酶。正常的DNA聚合酶精确地复制DNA,但是TLS DNA聚合酶以不太精确的方式复制受损的DNA。

为什么化疗药物需要加强

这种“不完美”的DNA复制过程本质上导致了突变,使癌细胞对未来的DNA损伤治疗产生耐药性。

“因为这些TLS DNA聚合酶确实容易出错,所以它们几乎是由顺铂等药物诱导的所有突变的原因,”麻省理工学院生物学副教授、研究合著者迈克尔·赫曼(Michael Hemann)解释说。

顺铂是一种化疗药物,医生开出处方治疗各种形式的癌症,包括“膀胱癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌和睾丸癌”。

其工作原理是干扰DNA修复,造成DNA损伤,最终诱发癌细胞死亡。

然而,癌细胞通常对顺铂有耐药性。该药物也有许多副作用,如“严重的肾脏问题、过敏反应、对感染的免疫力下降、胃肠疾病、出血和听力损失”。

这就是为什么在新的研究中,科学家们开始增强这种药物的力量。“众所周知,在我们使用的这些一线化疗中,如果它们不能治愈你,它们会让你变得更糟,”赫曼说。

“我们正在努力使治疗效果更好,我们还想使肿瘤对重复给药的治疗复发敏感,”他补充道。

北卡罗来纳达勒姆杜克大学生物化学教授周培和杜克大学化学教授洪继勇也是这项新研究的资深作者,这项研究现在发表在《细胞》杂志上。

万分之一的药物可以增强顺铂

赫曼、沃克教授和他们的同事们开始转向他们大约十年前进行的一些先前的研究。

当时,他们发表了两项研究,打破了TLS中的作用机制。他们表明,为了使顺铂发挥作用,必须破坏TLS。

具体来说,他们发现,使用RNA干扰降低TLS聚合酶Rev1的表达,使药物顺铂在小鼠模型中对抗淋巴瘤和肺癌方面更有效,防止复发肿瘤变得对治疗耐药。

在新的研究中,他们筛选了大约10,000种有可能破坏TLS过程的药物化合物。

他们最终发现了一种药物,这种药物能与Rev1紧密结合,并阻止它与TLS发生所必需的其他聚合酶和蛋白质相互作用。

研究人员在不同类型的人类癌细胞中测试了这种化合物与顺铂的组合,发现这种组合比单独的化疗药物摧毁了更多的癌细胞。

此外,存活下来的癌细胞不太可能形成新的突变,使其对治疗产生耐药性。

“因为这种新型(TLS)抑制剂的目标是癌细胞抵抗治疗的诱变能力,”该研究的合著者和麻省理工学院博士后研究员Nimrat Chatterjee解释说,“它可能会解决癌症复发的问题,在癌症复发的问题上,癌症继续由新的突变演变而来,共同构成了癌症治疗的主要挑战。”

化合物“增加癌细胞杀伤”

接下来,科学家们在一个含有人类癌细胞的黑色素瘤小鼠模型中测试了这种药物组合,发现当科学家用这种药物组合治疗肿瘤时,肿瘤比单独用顺铂治疗时缩小得多。

“这种化合物增加了顺铂的细胞杀伤,并防止了突变,这是我们对阻断这一途径的预期。”

格雷厄姆·沃克教授

未来,研究人员计划检查这种组合效应背后的机制。他们的目标是开始在人类身上测试它。

“这是未来的一个主要目标,以确定这种联合治疗在何种情况下会特别有效,”赫曼说。

“我们希望,我们对这些药物如何起作用以及何时起作用的理解将与这些化合物的临床开发相一致,因此,当它们被使用时,我们将了解它们应该给哪些(人)。”


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