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帕金森。科学家发现新的目标来破坏蛋白质团

健康 89xy 1个月前 (09-21) 27次浏览

阻断一种酶可以阻止帕金森病患者大脑中有毒蛋白质块的积累。

帕金森。科学家发现新的目标来破坏蛋白质团

新的研究表明,阻断某种蛋白质可以清除路易体——这种有毒结构是帕金森病的标志。

这是华盛顿特区乔治城大学医学中心(GUMC)的科学家在研究了老鼠和人类大脑中的一种叫做USP13的酶后得出的结论。

这项发表在《人类分子遗传学》杂志上的研究可能是第一次解释USP13在大脑中蛋白质团块毒性积聚中的作用。

蛋白质积累被称为路易体,它们也发生在其他神经退行性疾病中,包括路易体痴呆和多系统萎缩。

“这项研究,”主要作者、GUMC大学神经病学助理教授刘晓光说,“提供了新的证据,表明USP13影响路易体蛋白块的发育和清除,表明靶向USP13可能是帕金森病和其他类似形式神经退行性变的治疗靶点。”

帕金森病和路易体

帕金森病是一种主要影响运动控制的退化性疾病。典型的症状包括震颤、僵硬和运动缓慢。

帕金森病患者也可能经历睡眠问题、焦虑、抑郁、便秘和疲劳。

根据美国帕金森病协会,估计全世界有1000万人患有帕金森病。这个数字包括美国大约100万人。

这种疾病主要出现在50岁以后,但是有一种更罕见的形式叫做早发性帕金森病,它可以在更年轻的时候发生。

帕金森病破坏了大脑中被称为黑质的区域的细胞。这个区域的神经细胞通过释放一种叫做多巴胺的化学信使进行交流。这种互动有助于运动控制的“微调”。

科学家们不确定帕金森病中多巴胺释放细胞死亡的确切原因,但路易体在他们的嫌疑人名单中名列前茅。

对帕金森病患者的尸检发现,路易体存在于黑质和大脑其他部分的神经细胞或神经元中。

一种叫做α-突触核蛋白的蛋白质是这些有毒环状结构的主要成分。然而,这种蛋白质在健康大脑中的作用有些不清楚。

α-突触核蛋白和泛素标签

科学家们所知道的是,当α-突触核蛋白带有小蛋白质泛素的标签时,酶会把它带走进行破坏。使用泛素标签标记蛋白质清除的过程称为泛素化。

最近的研究表明USP13去除了α-突触核蛋白上的泛素标签。因此,酶不能清除蛋白质,它会积累形成有毒的路易体。

研究人员表明,在帕金森病小鼠模型中阻断USP13可使路易体消失,并阻止其再次形成。

此前,人们发现帕金森病患者死后的脑组织中含有高水平的USP13。

该小组还研究了USP13、α-突触核蛋白和另一种与帕金森病有关的蛋白质parkin之间的关系。

USP13阻止了parkin的工作

Parkin有助于指导细胞中蛋白质的分解。它感知泛素标签,并针对标签蛋白进行降解。科学家已经确定了某些形式的帕金森病和“帕金森功能丧失”之间的联系

通过去除泛素标签,USP13似乎阻止了parkin将α-突触核蛋白交付给细胞的废物管理过程。

使用帕金森氏病的小鼠模型,研究小组表明,当小鼠缺乏USP13时,α-突触核蛋白的标记和破坏都增加了。

这些小鼠的多巴胺细胞破坏较少,运动功能得到改善。

研究人员现在想开发一种USP13阻滞剂,医生可以将其作为治疗帕金森氏病等神经退行性疾病的蛋白质清除治疗的一部分。

“包括α-突触核蛋白在内的神经毒性蛋白的清除可能取决于泛素化和去泛素化之间的平衡.”

GUMC刘晓光


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