发现化疗耐药性的重要线索

英国广播公司新闻报道说:“鱼油可以阻断化疗药物。”广播公司说,由于血液中干细胞也产生两种脂肪酸,肿瘤可能对治疗免疫。

这篇新闻报道是基于在荷兰进行的一项研究,该研究调查了一种叫做间充质干细胞(mscs)的特殊类型细胞在化疗耐药性发展中的作用。尽管这些非癌细胞在体内自然产生,但一些研究表明它们在肿瘤生长和扩散中发挥作用。这项最新的研究包括在老鼠身上进行的一系列实验,以确定这些细胞是否也参与了产生耐药性的肿瘤。它观察了他们是否对多种化疗药物产生了耐药性。研究人员发现,骨髓间充质干细胞通过产生两种特定的脂肪酸来产生化疗耐药性。

这不是一项主要着眼于鱼油饮食消费的研究,人类和对药物有抗性的小鼠对选定脂肪酸的饮食摄入之间的pnk需要进一步研究。然而,这项研究设计得很好,对化疗耐药性的发展提供了详细的见解。需要进一步的研究来证实老鼠的机制和结果在人类身上是正确的。已经服用鱼油补充剂或食用油性鱼类的健康人可以安全地继续服用,接受化疗的人应该随时告知他们的医生他们使用的任何药物或补充剂。

这个故事来自哪里?

这项研究是由乌得勒支大学医学中心、荷兰癌症研究所和日本国家渔业科学研究所的研究人员进行的。这项研究由荷兰癌症协会和荷兰代谢组学中心资助。

这项研究发表在同行评议期刊《癌细胞》上。

媒体准确报道了这项研究,尽管这项研究中关于鱼油补充剂的结论被夸大了。bbc和《每日电讯报》都准确报道了实验是在老鼠身上进行的,而不是在人类身上。英国广播公司也恰当地报道了这项研究中测量的脂肪酸是由血液中的细胞产生的,而不仅仅是由于食用油性鱼类或补充剂而产生的。

这是什么样的研究?

这是一系列动物研究,旨在探索肿瘤如何对化疗产生耐药性。研究人员研究了一种特殊类型的非癌细胞,间充质干细胞(mscs ),研究了这些细胞在接触铂类化疗药物时的行为。

研究人员说,随着肿瘤的生长,它们发出信号,让非癌性的骨髓间充质干细胞从骨髓转移到血流中。然后mscs刺激肿瘤进一步生长和扩散。研究人员假设,除了促进肿瘤生长外,mscs可能在化疗耐药性的形成中发挥作用。

研究人员通过一系列对照动物实验研究了mscs在化疗耐药性中的潜在作用。他们试图确定哪些药物完全无效,并确定是什么特定的物质和过程导致了这种耐药性。

这项研究涉及什么?

研究人员进行了多次实验来测试他们理论的不同方面。首先,他们试图证实mscs在癌症小鼠中的表现符合预期。为此,他们给患有癌症的小鼠注射mscs,并检查mscs是否转移到肿瘤上。他们发现,四天后,少量的骨髓间充质干细胞进入了肿瘤细胞,但没有进入肺、肾和肺静脉等器官。

研究人员随后检测了铂类化疗药物顺铂对三组癌症小鼠的影响:

第一组通过静脉注射接受骨髓间充质干细胞,然后接受化疗

第二组只接受化疗

第三组为对照组,既不接受骨髓间充质干细胞治疗,也不接受化疗

研究人员随后比较了这三组人的肿瘤生长情况。

由于只有少量的骨髓间充质干细胞被肿瘤细胞吸收,研究人员认为任何对化疗的抵抗都必须发生在肿瘤细胞之外的血流中。为了测试这一点,他们将mscs注射到远离肿瘤的癌变小鼠皮下,并再次比较各组小鼠的肿瘤生长情况。他们还加入了另一组小鼠,这些小鼠被注射了在皮下注射前与顺铂混合的mscs。这种注射与常规剂量的化疗同时进行。研究人员这样做是为了测试暴露于这种药物是否以某种方式激活了骨髓间充质干细胞,引发它们产生耐药性。

研究人员随后检测了对其他类型化疗药物的耐药性。他们用其他铂类药物(奥沙利铂和卡铂)以及其他化疗药物(氟尿嘧啶和伊立替康)重复了这个实验。

mscs一旦激活就会产生多种物质,包括蛋白质和脂肪酸。研究人员将这些物质中的每一种单独注射到癌症小鼠体内,以确定哪些物质与化疗抵抗有关。

研究人员还分析了各种食物和补充剂,以确定它们是否含有参与化疗抵抗的物质。为了测试食用这些产品是否会影响化疗耐药性,他们给小鼠喂食这些产品,然后用顺铂治疗。

基本结果是什么?

在给小鼠静脉注射msc的实验中,研究人员发现:

接受mscs注射的小鼠化疗效果较差。这是以“剂量反应方式”发生的,这意味着注射的msc细胞数量越多,化疗的效果越差。

接受50,000个mscs和化疗的小鼠的肿瘤大小与未接受化疗的对照组小鼠相同。

在皮下注射实验中,研究人员发现:

皮下注射的骨髓间充质干细胞使化疗无法以低于先前研究中所指示的剂量进行。即使是极少量的MSCS(1000)也对化疗产生了部分耐药性。

在化疗的同时注射“灌注的mscs ”(那些在注射前与顺铂预先混合的)的小鼠显示出对化疗的完全抗性。

当测试一系列化疗药物时,研究人员发现骨髓间充质干细胞被铂类药物(顺铂、奥沙利铂和卡铂)激活,但不是非铂类药物(氟尿嘧啶、伊立替康、紫杉醇和阿霉素)。然而,他们确实发现,当给小鼠注射预先混合了铂类药物的骨髓间充质干细胞时,接受氟尿嘧啶或伊立替康的小鼠对化疗表现出耐药性。

当测试由活化的mscs产生的不同物质时,研究人员发现两种脂肪酸,称为kht和16:4(n-3 ),参与了化疗耐药性的发展。他们发现mscs接触的铂类药物越多,细胞产生的脂肪酸就越多。

研究人员发现,与仅用顺铂治疗的小鼠相比,用鱼油制品喂养并随后用顺铂治疗的癌症小鼠在14天后表现出明显更大的肿瘤。

最后,当测量癌症患者血液中的msc水平时,研究人员发现晚期疾病患者的血液中存在高水平的这些细胞。他们说化疗期间血液中存在这些mscs会导致化疗耐药性。他们发现,与接受其他类型化疗药物的患者相比,接受铂类化疗的患者血液中的脂肪酸16:4(n-3)浓度更高。

研究人员如何解释这些结果?

研究人员说,他们的结果表明,肿瘤外的细胞在化疗耐药性中发挥作用,这些细胞(mscs)被铂类化疗药物非常迅速地激活。

研究人员称,只有铂类药物能激活骨髓间充质干细胞,使其产生导致化疗耐药性的物质。然而,他们说,这些物质一旦出现,就会对多种化疗药物产生耐药性。

他们说,接受铂类化疗的人血液中脂肪酸16:4(n-3)的存在表明,这种物质在人和小鼠体内对化疗的反应中产生。最后,他们建议,为了防止对铂类化疗的可能耐药性,接受这种治疗的人应该避免含有这两种脂肪酸的食物和产品。

结论

这是一项控制良好且广泛的动物研究,确定了一种可能与化疗耐药性有关的机制。

重要的是要记住,这些研究大部分是在老鼠身上进行的,而这种机制在人类身上可能不一样。虽然在癌症患者中发现较高浓度的mscs和16:4(n-3)脂肪酸确实支持了小鼠和人类的机制相似的假设,但在对人类进行进一步的对照研究之前,这无法得到证实。

根据研究人员的发现,脂肪酸kht和16:4(n-3)存在于各种食物和补充剂中,在这些结果和发现中,最受媒体关注的是那些建议化疗患者应避免食用油性鱼类和鱼油补充剂的建议。虽然该研究的作者说,这些产品经常被癌症患者使用,因为他们认为这些产品有益,但是铂诱导的脂肪酸16:4(n-3)主要是由干细胞产生的,而不是通过饮食获得的。虽然实验的一部分检查了鱼油补充剂的脂肪酸含量,但重要的是要注意到,与抗药性发展相关的脂肪酸是由小鼠产生的,与食用鱼油无关。

此外,不同的补充剂中存在不同的游离脂肪酸。例如,大多数鱼油产品的主要成分二十碳五烯酸(epa)在两种肿瘤模型中都用作对照,对肿瘤生长没有影响。考虑到鱼油中不同的成分,以及小鼠在血液中产生脂肪酸的事实,尚不清楚他们的实验的这一部分与服用鱼油补充剂或食用油性鱼类有何关系。

然而,应该注意的是,这是一组彻底的实验,研究了多种药物、细胞和脂肪酸,以评估对化疗药物产生耐药性的精确方式。它提供了许多信息,在设计未来的人类研究以确定化疗在各种情况下的有效性时应该应用这些信息。然而,研究人员说,他们已经知道两种脂肪酸参与了耐药性的发展,这并不是导致化疗耐药性的唯一机制。他们说需要进一步的研究来确定干扰这种诱导抗性途径的最佳方法。

研究人员声称,他们的结果表明,就某些癌症治疗而言,使用这类产品实际上可能是有害的,这需要更多的测试。接受化疗治疗的人在改变饮食或治疗方案前应该和他们的医生谈谈。服用这种补充剂并吃鱼的健康人可以安全地坚持下去。

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