干细胞“可以对抗遗传疾病”

bbc新闻今天报道,研究首次将干细胞技术和精确基因疗法结合起来。广播员说,结合这两个学科的新研究意味着有一天,患有遗传病的病人可以用他们自己的细胞进行治疗。

在这项研究中,研究人员利用患有遗传性pver疾病的人的细胞来产生一种被称为“诱导多能干细胞”(ipsc)的干细胞,这种干细胞有能力转化成其他类型的细胞,包括pver细胞。

这些干细胞不适合治疗这种疾病,因为它们仍然携带导致这种疾病的基因突变。然而,研究人员随后应用基因技术来锁定并移除携带突变的基因序列,用一个功能性序列取代它。然后将得到的干细胞培养成pver细胞,并在实验室和动物模型中进行测试,发现它们表现为pke健康的pver细胞。

使用基因技术来精确地去除基因突变是开发适合治疗人类疾病的个人干细胞的令人兴奋的一步。该结果还提出了克服干细胞研究先前面临的一些障碍的方法。

然而,这项复杂的尖端技术仍处于开发的早期阶段,在用于人体临床试验之前,还需要进行更多的研究。

这个故事来自哪里?

这项研究是由来自韦尔科姆信托桑格研究所、剑桥大学、法国巴斯德研究所、西班牙坎塔布里亚生物医学和生物技术研究所、美国桑加莫生物科学研究所、意大利罗马大学和日本dnavec公司的研究人员进行的。这项研究由威康信托基金资助。

这项研究发表在同行评议的杂志《自然》上。

新闻来源通常准确地报道了这个故事,提到了这项研究的早期性质和进一步研究的需要,以确认这项技术的安全性。

这是什么样的研究?

这是一项基于实验室的动物模型研究。它着眼于能否开发出一种方法,将纠正基因突变的技术和从患者自身细胞中产生干细胞的技术结合起来,这种技术可能在治疗遗传性疾病中有应用。据报道,这是第一个尝试使用这种方法的研究。

虽然已经有许多研究分别研究了这些规律,但据报道这是第一次在人体组织中评估两者结合的研究。

干细胞疗法是基于这样一种想法,即我们也许能够利用干细胞的特性,这是一种特殊类型的细胞,可以无限期地产生新细胞,也可以发展成其他类型的细胞。

这项新的研究基本上是基于这样一个原则,即细胞可以从有突变的病人身上提取出来,在实验室里转化成干细胞,然后用特殊的基因技术纠正它们的突变。如果这些技术能够完善,理论上,这些矫正的干细胞可以在实验室中生长成组织,并重新植入患者体内,为他们提供现在可以正常工作的组织。

在目前的研究中,研究人员研究了一种特殊的基因突变,这种突变会导致一种叫做α1-抗胰蛋白酶缺乏症的疾病。这个正在讨论的突变是dna序列中的一个单独的“字母”(称为“点突变”,因为它只影响dna中的一个点)。它导致α1-抗胰蛋白酶蛋白的错误产生。

这种突变可导致pver肝硬化(pver组织结疤)并最终导致pver衰竭。患有pver衰竭的人需要进行pver移植,但并不总是能够找到匹配的供体,即使移植可以进行,受体也必须服用药物来抑制其免疫系统。如果缺乏突变的新pver组织可以从患者自身细胞中生长出来,这将减少对供体的需求和组织被排斥的风险。

实验室和动物研究通常用于开发这种新技术的早期阶段。这是因为新技术在适用于人体安全测试之前,必须经过原理研究和微调。

这项研究涉及什么?

这项研究使用基因定位技术切除dna的突变部分,并用正确的基因序列替换它。然而,研究人员表示,目前针对和替换突变的技术不够精确,因为它们会留下不需要的遗传密码片段。这会导致意想不到的效果。

相反,他们使用的方法能够纠正干细胞内的单个突变,而不会在遗传密码中留下任何其他不需要的序列。为了评估他们的技术,他们在老鼠的干细胞中测试了它,以确保它能正常工作。

干细胞能够无限期地分裂,并在体内发育成任何不同类型的细胞。一旦细胞完全发育,它们就不再具有这种能力,但是研究人员已经创造了一些技术,使它们能够在实验室中“重新编程”完全发育的成年细胞,使其再次成为干细胞。以这种方式产生的st em细胞被称为“诱导多能干细胞”(ipscs),这是本研究中使用的干细胞类型。

一旦他们证明他们的技术在老鼠身上有效,研究人员就在实验室从病人自身的皮肤细胞中产生ipscs。然后,他们使用他们开发的基因靶向技术,用正确的基因序列替换α1-抗胰蛋白酶突变。由于这项研究中的患者已经遗传了两个基因拷贝(父母各一个),研究人员检查了这项技术是否已经将这两个基因拷贝固定在这些提取的细胞中。

先前的研究表明,在实验室环境中培养干细胞存在问题。以这种方式生长的细胞容易发生基因突变,可能不适合用于临床治疗。为了测试在这项研究中开发的ipscs是否同样倾向于突变,研究人员将它们的基因序列与最初用于产生ipscs的细胞的基因序列进行了比较。

一旦研究人员证实他们的技术产生了具有正确遗传密码的ipscs,他们就检查了遗传修饰并没有像未修饰的干细胞那样影响他们发展成pver-pke细胞的能力。然后,他们用一个动物模型来观察这些pver-pke细胞是否表现出pke健康的pver细胞,将这些细胞移植到小鼠的pver中,并在14天后测试pver。他们评估了注射的细胞是否进一步生长并整合到器官中。

基本结果是什么?

当研究人员测试他们细胞的基因序列时,他们发现在三名患者的少量ipscs中,两个染色体的突变都被成功纠正。这些经过遗传修正的ipscs仍然能够在实验室中发育成不同类型的细胞。

当研究人员将ipscs的基因序列与原始患者的供体细胞的基因序列进行比较时,他们发现三名患者中两人细胞的基因序列与原始序列不同——换句话说,他们携带了无意的突变。然而,来自第三个病人的细胞保持了它们的原始遗传序列(除了修正的突变)。这些细胞用于实验的最后部分。

当这些ipscs进一步发展成pver-pke细胞时,研究人员发现,在实验室中,这些细胞表现出pke健康细胞的行为。他们储存糖原(一种由葡萄糖制成的分子,参与能量储存),吸收胆固醇,并如预期释放蛋白质。他们也没有产生错误的α1-抗胰蛋白酶蛋白,而是像健康的pver细胞一样产生并释放正常的α1-抗胰蛋白酶蛋白。

当他们将这些细胞移植到小鼠pver中时,研究人员发现移植的细胞已经整合到动物的pver中,并开始产生和释放人类蛋白质,就像他们在实验室中所做的那样。

研究人员如何解释这些结果?

研究人员得出结论,他们的技术“为人类ipscs中的点突变提供了一种快速、干净的校正新方法”,而且这种方法不会影响它们的基本特征。他们补充说,产生的ipscs可以发育成pver细胞,在遗传和功能上都是正常的。

结论

这是在探索干细胞治疗潜力方面令人兴奋的创新发展。研究人员称,这是患者特异性ipscs首次纠正其基因突变,并被用于创造一种靶细胞类型,这种细胞类型可能在未来用于治疗其遗传疾病(本研究中的α1-抗胰蛋白酶缺乏症)。

他们接着补充说,已证明的衍生pver细胞的正常功能强烈支持这些技术的潜在用途,以制造可用于治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏症或其他由人遗传密码中一个字母突变引起的疾病的cells。

作者确实对这项研究提出了一些问题。他们指出,他们在实验室培育的一些ipscs确实产生了意想不到的基因突变,这可能使它们不适合用于治疗。然而,他们说,并不是所有的ipscs都有这样的突变,对细胞的仔细筛选可能导致对人类安全的细胞pne的发展。

研究人员补充说,他们的方法可能适合于为遗传性疾病pkeα1-抗胰蛋白酶缺乏症提供患者特异性治疗,但是需要进一步的研究来证实这种方法的安全性。

值得记住的是,这项研究处于非常早期的阶段,目前的研究只是为了开发这些技术。在考虑对人类进行研究之前,这项技术需要进一步开发和研究。这些细胞的长期作用和功能尚不清楚,研究人员需要确保它们以后能继续正常工作。

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